Das Canadian Children Inflammatory Bowel Disease Network (CIDsCaNN) (CIDsCaNN)

CED tritt in Kanada immer häufiger auf, insbesondere bei Kindern, selbst bei Kindern, deren Familien kürzlich aus Ländern, in denen CED selten vorkommt, hierher gezogen sind. Es ist bekannt, dass genetische Faktoren Kinder anfällig für IBD machen, aber die ebenso wichtigen Umweltfaktoren sind unbekannt. Dieses multizentrische Netzwerk bringt Ermittler aus ganz Kanada zusammen, um zu verstehen, warum CED so viele kanadische Kinder betrifft. Wir werden alle Kinder zum Zeitpunkt der IBD-Diagnose untersuchen und Fragen zu umweltbedingten, einschließlich ernährungsbedingten Belastungen stellen; Gewinnung von Blut zur Bewertung des genetischen Risikos; und Stuhl zur Beurteilung von Mikroorganismen, die bei der Entwicklung von CED wichtig sein könnten. Die besten Behandlungen für bestimmte Arten von CED werden ermittelt.

Der Erfolg des Netzwerks hängt ebenso stark von seiner Fähigkeit ab, Daten neu zu verteilen, wie von seiner Fähigkeit, sie effizient und genau zu sammeln. Um die Ziele des Netzwerks in Bezug auf die Verbesserung der Versorgung und die Information der klinischen Praxis zu erreichen, ist es unerlässlich, dass der Rohdatensatz des Netzwerks schnell neu formatiert und neu präsentiert werden kann, um zunächst Informationen zu liefern und dann über (patientenorientierte) klinische und Qualitätsindikatoren zu berichten sowohl auf Standort- als auch auf Netzwerkebene.

Proben können auf unbestimmte Zeit gelagert werden, so dass, wenn weitere Gene, Biomarker und Mikroben entdeckt werden, ihre Rolle bei Darmerkrankungen beurteilt werden kann. Die Bedeutung dieser Proben nimmt im Laufe der Zeit zu, da die Ergebnisse von Darmerkrankungen und -behandlungen verfolgt werden können. Forschungsstudien, die die Verwendung von Biobankdaten und/oder Proben vorschlagen, werden künftig wie gefordert einem Studienausschuss und dem REB (Research Ethics Board) zur Genehmigung vorgelegt.

Ungefähr 2400 Teilnehmer werden für die Networks Inception Cohort-Studie rekrutiert. Sie werden von der Rekrutierung bis zur Verlegung in die Erwachsenenpflege begleitet.

Die Teilnehmer werden während des Zustimmungsverfahrens darauf hingewiesen, dass sie wie bei jeder Forschungsstudie jederzeit zurücktreten können, indem sie ein Mitglied des Studienteams mündlich oder schriftlich informieren. Eine Entnahmeanforderung kann die Entnahme aller gelagerten Proben oder die Entnahme weiterer Proben beinhalten (obwohl bereits gelagerte Proben aufbewahrt werden können).

Überlegungen zu Stichprobengröße und Power

Die Stichprobengröße der Studie ist angesichts der nationalen Inzidenzrate, der Rekrutierungsdauer und der Auswahl der teilnehmenden Zentren willkürlich festgelegt. Basierend auf den gemeldeten Anfangsfallzahlen und dem wahrscheinlichen Engagement-Erfolg rechnen wir mit der Rekrutierung von etwa 400 bis 500 Patienten pro Jahr. Somit werden 1.200 bis 1.500 Probanden innerhalb des 5-jährigen Förderzeitraums über mindestens 18 Monate Follow-up-Daten verfügen. Bis zum Ende des 4. Jahres würden wir erwarten, dass zwischen 800 und 1000 Probanden 18-Monats-Ergebnisse haben, was sich bis zur 3-Jahres-Marke auf 400 oder 500 reduziert. Die primäre Analyse innerhalb jeder der beschriebenen Schichten ist ein Test der Proportionen, dargestellt als relatives Risiko. Aktuelle Zahlen deuten darauf hin, dass 60 % der Studienkohorte Morbus Crohn (CD) haben werden, und von diesen 20 % L1, 20 % L2, 50 % L3 und 10 % isoliert L4b. Etwa 20 % der CD-Patienten werden innerhalb von 12 Monaten Anti-TNF ausgesetzt. Informationen aus laufenden Studien deuten darauf hin, dass sich mindestens 60 % der Patienten nach 12 Monaten in einer anhaltenden klinischen Remission befinden. Die minimale RR (Effektgröße), die wir in jeder Analyse basierend auf der Netzwerkkohorte nachweisen können, und das Vertrauen (Stärke), das wir in diese Schätzung haben können, hängen von der Anzahl der exponierten Probanden (Fälle) innerhalb der Schichten von ab Interesse und die erwartete Ergebnishäufigkeit bei den nicht exponierten Probanden.

Bewertung der Umweltexposition

Wir bewerten systematisch Umweltfaktoren, die zuvor in der Literatur mit entzündlichen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht wurden, und Faktoren, von denen angenommen wird, dass sie auf der Grundlage von Kenntnissen der Pathophysiologie mit entzündlichen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht werden. Alle Patienten füllen den umfassenden Fragebogen mindestens einmal während der Dauer der Nachsorge aus. Die Fragebögen werden internetbasiert vom Patienten mit elterlicher Unterstützung entweder zu Hause oder in der Klinik ausgefüllt.

Wir werden die Wirkung von Umweltbelastungen auf die folgenden Ergebnisse bewerten: Art, Ort und Ausmaß der Krankheit bei Diagnose (2); Schweregrad der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose und anschließender klinischer Krankheitsverlauf. Der Krankheitsverlauf wird verfolgt und schließlich als „schwer“, „indolent“, „kontinuierliche anhaltende klinische Remission“ eingestuft. Auch die Zeit bis zu Sentinel-Ereignissen (z. B. Operation, Beginn einer Anti-TNF-Therapie (Anti-Tumor-Nekrose-Faktor), Entwicklung eines komplizierenden Krankheitsverhaltens) wird erfasst. Wir werden die univariate Wirkung der aufgelisteten Umweltbelastungen, einschließlich Stillen, Antibiotika-Einsatz und Passivrauchbelastung, sowohl auf den Ausgangsphänotyp als auch auf die Schichten des nachfolgenden Krankheitsverlaufs untersuchen. Es werden logistische Regressionsmodelle erstellt, um die potenziellen Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit (z. Südasien versus Kaukasier) nach Anpassung an Umweltbelastungen. CD (Morbus Crohn) und UC (Colitis ulcerosa) werden separat untersucht. Risikoschätzungen werden als Odds Ratios mit 95 % Konfidenzintervallen ausgedrückt. Für Sentinel-Ereignisse innerhalb von 18 Monaten nach der Diagnose wenden wir semiparametrische und nichtparametrische Methoden der Überlebensanalyse an, einschließlich Cox-Regressionsmodelle, um zunächst die Wirkung verschiedener Umweltfaktoren, stratifiziert nach ethnischer Zugehörigkeit, sowie die Assoziation von Rasse / Abstammung nach Anpassung an die Umwelt zu bewerten Risikofaktoren. Die potenzielle Effektmodifikation der südasiatischen Abstammung auf die Prognose entzündlicher Darmerkrankungen wird formell bewertet. Abschließend wird ein paarweiser Vergleich versucht, um die Auswirkung einer Änderung des Expositionsstatus auf den Verlauf der chronisch entzündlichen Darmerkrankung zu untersuchen.

Bewertung der ernährungsbedingten Exposition

Wir verwenden eine Kombination aus quantitativer Ernährungsbewertung unter Verwendung des Fragebogens zur Lebensmittelhäufigkeit, FFQ (Food Frequency Questionnaire), (modifiziert für das Alter der untersuchten Bevölkerung) und einer qualitativen Ernährungsbewertung unter Verwendung des modifizierten Canadian Healthy Eating Index (HEIC-2009). Dieser Ansatz ermöglicht es uns, die Hypothese zu testen, dass eine hohe Kalorienzufuhr aus verarbeiteten und zubereiteten Lebensmitteln mit niedrigem glykämischen Index und hohem Fettgehalt eine fördernde Wirkung auf die Entwicklung von entzündlichen Darmerkrankungen hat. Darüber hinaus ermöglicht es uns, Diät-Diät-Interaktionen, Diät-Gen-Interaktionen und Diät-Mikrobiom-Interaktionen zu untersuchen.

Die Inhaltsvalidität und Reproduzierbarkeit des FFQ (Food Frequency Questionnaire) wird unter Verwendung von Pearson-Korrelationskoeffizienten für normalverteilte Daten und Spearman-Rangkorrelationskoeffizienten bewertet, wenn die Daten nicht normalverteilt sind. Kalorienaufnahme, Nahrungsqualität und spezifische Nahrungsbestandteile wie Fette/spezifische Fettsäuren, Zucker, Vitamin D und Antioxidantien werden in alters- und geschlechtsspezifische Quartile aus der Verteilung über Fälle von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen basierend auf dem Phänotyp (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) aufgeteilt Erkrankung) und Schweregrad der Erkrankung (Pädiatrischer Colitis ulcerosa-Aktivitätsindex (PUCAI) und Pädiatrischer Morbus Crohn-Aktivitätsindex (PCDAI).) Es werden logistische Regressionsmodelle entwickelt, die das Alter bei der Einstellung, das Geschlecht, die ethnische Zugehörigkeit und zusätzliche Umweltbelastungen anpassen (in Analysen gegenseitig angepasst, aber in Übereinstimmung mit den zusätzlichen Daten aktualisiert, die durch die Überprüfung der Umweltbelastung gewonnen wurden, z. Raucherstatus, Appendektomie, Tonsillektomie, Einnahme von oralen Kontrazeptiva, Einnahme von Antibiotika). Risikoschätzungen werden als Odds Ratio (OR) mit entsprechenden 95 % Konfidenzintervallen (CI) für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa separat sowie für entzündliche Darmerkrankungen kombiniert ausgedrückt.

Das Team und die Organisationsstruktur des Nationalen Koordinierungszentrums

Das nationale Koordinierungszentrum des Netzwerks befindet sich im Hospital for Sick Children der University of Toronto. Die IT-Infrastruktur und -Unterstützung wird von der Forschungs-IT-Abteilung des SickKids Research Institute bereitgestellt. Zusätzliche „Ad-hoc“-Ressourcen in Bezug auf IT-Entwicklung/Support, Rechtsberatung und biostatistische Unterstützung werden dem Zentrum nach Bedarf über die Ressourcen des SickKids Research Institute zur Verfügung stehen.

Das Nationale Koordinierungszentrum ist für die Datenintegrität und -vollständigkeit verantwortlich und stellt die Rechenschaftspflicht der Standorte für die vollständige und zeitnahe Vollständigkeit der Daten sicher. Unterstützt Systeme zum Sammeln und Aufzeichnen von Daten und fördert die Datenabstraktion in Echtzeit und die direkte Dateneingabe. Das Netzwerk nutzt die Anwendung REDCap (Research Electronic Data Capture) als primäre Datenerfassungsplattform. REDCap ist eine sichere, webbasierte Anwendung, die zur Unterstützung der Datenerfassung für Forschungsstudien entwickelt wurde und Folgendes bietet: 1) eine intuitive Schnittstelle für die validierte Dateneingabe; 2) Audit-Trails zur Verfolgung von Datenmanipulationen und Exportverfahren; 3) automatisierte Exportverfahren zum nahtlosen Herunterladen von Daten in gängige Statistikpakete; und 4) Verfahren zum Importieren von Daten aus externen Quellen. Innerhalb der Datenerfassungsplattform werden zahlreiche „Echtzeit“- und „Post-hoc“-Datenprüfverfahren implementiert. Statistiken zur „Datenintegrität“ werden regelmäßig und häufig an das Exekutivkomitee gemeldet. Das Nationale Koordinierungszentrum führt standortspezifische Mitarbeiterschulungen zu Beginn der Studie durch, wenn neues Personal eingestellt wird und wenn dem Protokoll neue Tools oder wichtige Studienverfahren hinzugefügt werden.

ORGANISATION und GOVERNANCE des NETZWERKS

Präambel: Während der nächsten 5 Jahre wird der Network Executive darauf abzielen, sowohl die Möglichkeit als auch die Governance bereitzustellen, um die Entwicklung neuer Führungskräfte in der pädiatrischen IBD in Kanada zu fördern; weiterhin führend in der pädiatrischen IBD-Forschung; und einen Plan für Nachhaltigkeit in Führung und Forschungsproduktivität/-finanzierung initiieren. Vielfalt im weitesten Sinne, Inklusivität und Engagement werden zentrale Werte für die Leistung sein. Zusammengenommen wurde die vorgeschlagene Netzwerk-Governance auf folgende Weise geändert:

1. Ein Plan für die regelmäßige Erneuerung des dreiköpfigen Exekutivausschusses, der in Zukunft immer aus zwei Co-Vorsitzenden und einem gewählten Co-Vorsitzenden bestehen wird.
2. Es wird ein Lenkungsausschuss (bestehend aus Ausschussleitern oder Koleitern und mit zwei zusätzlichen Nachwuchsvertretern) gebildet, in dem jeder Ausschuss für bestimmte akademische Bereiche verantwortlich ist und einen Prozess zur Erneuerung seiner Führung entwickelt. Der Lenkungsausschuss wird sich monatlich treffen und dem Exekutivausschuss Bericht erstatten, um die Fortschritte in ihren Verantwortungsbereichen auf dem Laufenden zu halten, und die beiden Gremien werden gemeinsam die Aktivitäten und Pläne des Netzwerks vorantreiben.
3. Eine umfassendere, breiter angelegte Ausschussstruktur mit klaren Verantwortlichkeiten und Ergebnissen.

1) 3-köpfiges Exekutivkomitee Das 3-köpfige Exekutivkomitee ist für die Gesamtleitung, den Betrieb und die Entscheidungen des Netzwerks verantwortlich. In einem Netzwerk, das auf Nachhaltigkeit abzielt, ist es zwingend erforderlich, dass es einen Mechanismus zur Erneuerung und Wiederbelebung einer solchen Führung gibt.

Aus Gründen der Kontinuität bleiben in Phase 2 der bisherige Vorsitzende (Griffiths) und ein Co-Vorsitzender (Mack) des ehemaligen Network Management Committee (NMC) als Co-Vorsitzende im Exekutivkomitee. Ein Nominierungsausschuss, bestehend aus Dr. David Mack, Anthony Otley und Sally Lawrence, die jeweils Zentral-, Ost- und Westkanada geografisch repräsentieren, werden eine Kandidatenliste für die Position des Co-Vorsitzenden erstellen, über die von den Mitgliedern des Netzwerks im Rahmen der Jahresversammlung im Spätherbst abgestimmt wird . Der Abstimmungsprozess soll bei der Sitzung des Lenkungsausschusses Ende August festgelegt werden.

Im Allgemeinen wird ein gewählter neu gewählter Co-Vorsitzender im weiteren Verlauf des Netzwerks drei Jahre lang im Exekutivkomitee tätig sein (ein Jahr als Co-Vorsitzender Elect; zwei Jahre als Co-Vorsitzender), lange genug, um erfolgreich zu sein in Führung, aber kurz genug, damit die Möglichkeit für eine solche Führung den vielen qualifizierten Personen innerhalb des Netzwerks offen steht, was die Reichweite und Wirkung der Bemühungen des Netzwerks bereichern wird. Wenn ein neuer gewählter Vorsitzender dem dreiköpfigen Exekutivkomitee beitritt, verlässt der am längsten amtierende Co-Vorsitzende das Amt, nachdem er im Allgemeinen drei Jahre im Amt war.

Der erste gewählte Co-Vorsitzende wird im Spätherbst 2021 neben Drs. Griffiths und Mack im Exekutivkomitee sitzen. Angesichts der entscheidenden Zeit der kommenden zwei Jahre wird dieses Exekutivkomitee ausnahmsweise bis Herbst 2023 bestehen bleiben (und nicht bis 2022, wie dies normalerweise der Fall wäre). Der verzögerte Austritt von Dr. Griffiths aus dem Exekutivkomitee und die entsprechend verzögerte zweite Wahl eines neuen Mitglieds werden dazu führen, dass der 2021 gewählte Co-Vorsitzende ausnahmsweise vier Jahre statt der üblichen drei Jahre in der Führung bleiben wird.

2) Lenkungsausschuss Mitglieder des Lenkungsausschusses sind entweder Leiter des Ausschusses oder (bei größeren Gremien) Co-Leiter, mit der Ausnahme, dass zwei Positionen für Nachwuchsvertreter reserviert sind (einer für die Grundlagenforschung, einer für die klinische und translationale Forschung). Diese sind alle in Abbildung benannt. Die Vertreter für Nachwuchskräfte, die aufgrund ihrer Fähigkeiten, Leistungen und bisherigen Beiträge zum Netzwerk ausgewählt werden, sind Ausschüssen angeschlossen, erhalten jedoch keine administrative Verantwortung für die Leitung der Ausschüsse. Es wird erwartet, dass sie in diesen Rollen, die als Teil des Engagements des Netzwerks für die Ausbildung und Betreuung der nächsten Generation von Führungskräften entwickelt wurden, einen bedeutenden Beitrag zu den Diskussionen des Lenkungsausschusses leisten werden.

Bei monatlichen gemeinsamen Sitzungen des Lenkungs- und Exekutivkomitees wird erwartet, dass 1) die Komiteeleiter über ihre Aktivitäten berichten und 2) alle Mitglieder gemeinsam über Netzwerkinitiativen diskutieren und Entscheidungen treffen.

Diese Änderung der Governance-Struktur wird aus vier Hauptgründen vorgenommen: 1) um regelmäßigere und produktivere Interaktionen zwischen Führungskräften mit klinischer Untersuchungserfahrung und solchen mit Grundlagenforschungserfahrung zu ermöglichen, angesichts des Mandats der Phase 2, um eine optimale Nutzung gesammelter Bioproben sicherzustellen, 2 ), um die Delegation von Verantwortlichkeiten mit Rechenschaftspflicht zu ermöglichen und damit darauf abzuzielen, die Transparenz und Produktivität zu erhöhen, 3) um ein stärkeres Engagement kanadischer IBD-Unterspezialisten für Pädiatrie zu ermöglichen, um Lösungen für pädiatrische IBD zu finden, die Versorgung weiter zu standardisieren und 4) um die Entwicklung neuer und zu fördern aufstrebende Führungskräfte.

3) Breitere Komiteestruktur Wie in der Abbildung gezeigt, hat sich der Umfang der Komiteebeteiligung seit der Gründung des Netzwerks erweitert und umfasst nun auch die klinische Versorgung und Forschung; Ausbildung; Patientenengagement und Interessenvertretung; Training und Mentoring zusätzlich zu der früheren (aber etwas umbenannten und neu ausgerichteten) Grundlagen- und Translationsforschung; Datenverwaltung und -integration; Versorgungsforschung. Ausschüsse mit größeren Portfolios haben Co-Leads mit geteilten Verantwortlichkeiten.

Ausschuss für Grundlagen- und Translationsforschung (BTRC): Ko-Leiter: Bruce Vallance und Eytan Wine Klinischer Versorgungs- und Forschungsausschuss (CCRC): Ko-Leiter, Hien Huynh und Wael El-Matary Datenverwaltung und -integration: Leiter: Thomas Walters Health Services Forschung: Leiter, Eric Benchimol Training und Betreuung: Leiter, Kevan Jacobson Ausbildung: Co-Leiter, Colette Deslandres und Sally Lawrence Patientenengagement und Interessenvertretung: Leiter, Anthony Otley Die wichtigsten Ziele und Verantwortungsbereiche der einzelnen Komitees sind im Anhang zusammengefasst.

Das Netzwerk bleibt in erster Linie ein Forschungsnetzwerk, das darauf abzielt, die klinischen Ergebnisse zu verbessern, sei es die Entwicklung von Strategien zur Krankheitsprävention oder überlegene Behandlungsparadigmen. Es ist bestrebt, Einzelpersonen zu ermutigen, spezifische Fragen unter Verwendung der bereitgestellten Infrastruktur voranzutreiben und auf eine größere Patientenbasis zurückzugreifen, als in einzelnen Zentren verfügbar ist. Eine robuste Datenmanagementplattform mit Datenrückmeldung an die Standorte wird die Sammlung und Nutzung von Bioproben für die Grundlagenforschung unterstützen. Die Zustimmung zur Verknüpfung von Daten/Proben mit administrativen Gesundheitsdaten erleichtert die langfristige Nachverfolgung. Eine wichtige Verbesserung der Governance-Struktur ist der geplante Dialog zwischen den Ausschüssen (z. B. Sicherstellung gegenseitiger Beiträge zwischen BTRC- und CCRC-Projekten), der durch die Sitzungen des Lenkungsausschusses sowie durch die Mitmitgliedschaft in leitenden Ausschüssen erreicht wird.

Die Hinzufügung netzwerkweiter virtueller Bildungsinitiativen im vergangenen Jahr hat gezeigt, dass dies ein effektiver Weg ist, mehr Ärzte, Forscher und verwandte Angehörige der Gesundheitsberufe in das Netzwerk einzubeziehen. Wir gehen davon aus, dass solche interaktiven Schulungssitzungen wiederum 1) ein größeres Engagement in der zukünftigen Forschung fördern und 2) ein Forum bieten, in dem Daten, die im Rahmen der Studien des Netzwerks generiert werden, geteilt werden, wodurch weitere Forschung angeregt und die klinische Versorgung anderer Patienten im ganzen Land gefördert wird.

Wir gehen davon aus, dass das Patientenengagement- und Interessenvertretungskomitee eine ähnliche Wirkung innerhalb des Netzwerks haben wird.