The Canadian Children Inflammatory Bowel Disease Network (CIDsCaNN) (CIDsCaNN)

IBD är allt vanligare i Kanada, särskilt bland barn, även de vars familjer nyligen har flyttat hit från länder där IBD är sällsynt. Genetiska faktorer är kända för att göra barn mottagliga för IBD, men de lika viktiga miljöfaktorerna är okända. Detta multicenternätverk samlar utredare över hela Kanada för att förstå varför IBD påverkar så många kanadensiska barn. Vi kommer att studera alla barn vid tidpunkten för IBD-diagnos, och ställa frågor om miljöexponeringar, inklusive kosten; erhållande av blod för bedömning av genetisk risk; och pall för bedömning av mikroorganismer som kan vara viktiga i utvecklingen av IBD. De bästa behandlingarna för specifika typer av IBD kommer att fastställas.

Nätverkets framgång kommer att vara lika mycket beroende av dess förmåga att omdistribuera data, som dess förmåga att effektivt och korrekt samla in den. För att uppnå nätverkets mål relaterade till att förbättra vården och informera klinisk praxis är det absolut nödvändigt att nätverkets rådatauppsättning snabbt kan omformateras och presenteras på nytt för att först informera och sedan rapportera om (patientfokuserade) kliniska och kvalitetsindikatorer på både plats- och nätverksnivå.

Prover kan lagras på obestämd tid så att, när ytterligare gener, biomarkörer och mikrober upptäcks, deras roll i tarmsjukdom kan bedömas. Vikten av dessa prover ökar med tiden eftersom utfall av tarmsjukdom och behandling kan spåras. Vid behov i framtiden kommer forskningsstudier som föreslår användning av biobanksdata och/eller prover att lämnas till en studiekommitté och REB (Research Ethics Board) för godkännande.

Cirka 2400 deltagare kommer att rekryteras till Networks Inception Cohort-studien. De kommer att följas från rekrytering till övergång till vuxenvård.

Deltagarna kommer att informeras under samtyckesprocessen att de, som med alla forskningsstudier, kan dra sig tillbaka när som helst genom att informera en studiegruppsmedlem muntligen eller skriftligen. En begäran om uttag kan vara att alla lagrade prover ska dras tillbaka, eller så kan det vara en begäran om att inga ytterligare prover ska samlas in (även om redan lagrade prover kan behållas).

Provstorlek och kraftöverväganden

Studiens urvalsstorlek är godtyckligt fast med tanke på den nationella incidensen, rekryteringens varaktighet och urvalet av deltagande platser. Baserat på rapporterade antal inledande fall och sannolika framgångar för engagemanget, räknar vi med att rekrytera cirka 400 till 500 patienter per år. Således kommer 1 200 till 1 500 försökspersoner att ha minst 18 månaders uppföljningsdata inom den 5-åriga bidragsperioden. I slutet av år 4 skulle vi räkna med att mellan 800 och 1000 försökspersoner har 18-månadersresultat, vilket minskar till 400 eller 500 vid treårsstrecket. Den primära analysen inom vart och ett av de beskrivna strata kommer att vara ett test av proportioner, presenterat som en relativ risk. Aktuella siffror tyder på att 60 % av studiekohorten kommer att ha Crohns sjukdom (CD), och av dessa 20 % L1, 20 % L2, 50 % L3 och 10 % isolerade L4b. Cirka 20 % av CD-patienterna exponeras för anti-TNF inom 12 månader. Information från pågående studier tyder på att minst 60 % av patienterna är i en varaktig klinisk remission efter 12 månader. Den minsta RR (effektstorlek) vi kommer att kunna visa i alla analyser baserade på nätverkskohorten, och det förtroende (kraft) vi kan ha i den uppskattningen, kommer att bero på antalet exponerade försökspersoner (fall) inom strata av intresse och den förväntade utfallsfrekvensen hos de oexponerade försökspersonerna.

Miljöexponeringsbedömning

Vi bedömer systematiskt miljöfaktorer som tidigare har associerats med inflammatorisk tarmsjukdom i litteraturen och faktorer som antas vara associerade med inflammatorisk tarmsjukdom baserat på kunskap om patofysiologi. Alla patienter kommer att fylla i det omfattande frågeformuläret minst en gång under uppföljningen. Enkäterna kommer att vara internetbaserade och fylls i av patienten med föräldrahjälp antingen hemma eller på kliniken.

Vi kommer att bedöma effekten av miljöexponeringar på följande utfall: typ, lokalisering och omfattning av sjukdomen vid diagnos (2); sjukdomens svårighetsgrad vid diagnos och efterföljande kliniskt sjukdomsförlopp. Sjukdomsförloppet kommer att följas och slutligen klassificeras som "svår", "indolent", "kontinuerlig ihållande klinisk remission". Tid till sentinelhändelser (såsom operation, påbörjande av anti-TNF-terapi (antitumörnekrosfaktor), utveckling av komplicerande sjukdomsbeteende) kommer också att registreras. Vi kommer att undersöka den univariata effekten av de listade miljöexponeringarna inklusive amning, antibiotikaanvändning och passiv rökning på både baslinjefenotypen och de efterföljande sjukdomsförloppet. Logistiska regressionsmodeller kommer att konstrueras för att utvärdera den potentiella effekten av etnicitet (t. sydasiatiska kontra kaukasiska) efter justering för miljöexponering. CD (Crohns sjukdom) och UC (ulcerös kolit) kommer att studeras separat. Riskuppskattningar kommer att uttryckas som oddskvoter med 95 % konfidensintervall. För sentinelhändelser inom 18 månader efter diagnos kommer vi att tillämpa semiparametriska och icke-parametriska metoder för överlevnadsanalys, inklusive Cox-regressionsmodeller, för att först bedöma effekten av olika miljöfaktorer stratifierade efter etnicitet, såväl som sambandet mellan ras och härkomst efter justering för miljön. riskfaktorer. Den potentiella effektmodifieringen av sydasiatiska härkomster på prognosen för inflammatorisk tarmsjukdom kommer att formellt bedömas. Slutligen kommer en parad jämförelse att göras för att undersöka effekten av en förändring i exponeringsstatus på inflammatorisk tarmsjukdom.

Kostexponeringsbedömning

Vi använder en kombination av kvantitativ kostbedömning med hjälp av frågeformuläret för matfrekvens, FFQ (Food Frequency Questionnaire), (modifierad för den studerade befolkningens ålder) och en kvalitativ kostbedömning med hjälp av det modifierade Canadian Healthy Eating Index (HEIC-2009). Detta tillvägagångssätt tillåter oss att testa hypotesen att högt kaloriintag från bearbetade och beredda livsmedel med lågt glykemiskt index och hög fetthalt har en underlättande effekt på utvecklingen av inflammatorisk tarmsjukdom. Dessutom tillåter det oss att undersöka diet-diet-interaktioner, diet-gen-interaktioner och diet-mikrobiom-interaktioner.

FFQ (Food Frequency Questionnaire) innehållsvaliditet och reproducerbarhet kommer att bedömas med hjälp av Pearson-korrelationskoefficienter för normalfördelad data och Spearman-rankkorrelationskoefficienter där data inte är normalfördelade. Kaloriintag, kostkvalitet och specifika kostkomponenter som fetter/specifika fettsyror, sockerarter, vitamin D och antioxidanter kommer att delas in i ålders- och könsspecifika kvartiler från fördelningen över fall av inflammatoriska tarmsjukdomar, baserat på fenotyp (ulcerös kolit och Crohns) Sjukdom) och sjukdomens svårighetsgrad (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) och Pediatric Crohns Disease Activity Index (PCDAI).) Logistiska regressionsmodeller kommer att utvecklas, med justering för ålder vid rekrytering, kön, etnicitet och ytterligare miljöexponeringar (ömsesidigt justerade för i analyser men uppdaterade i enlighet med de ytterligare data som erhållits genom granskning av miljöexponering t.ex. rökstatus, blindtarmsoperation, tonsillektomi, användning av p-piller, antibiotikaanvändning). Riskuppskattningar kommer att uttryckas som oddskvot (OR) med motsvarande 95 % konfidensintervall (CI) för Crohns sjukdom och ulcerös kolit separat, såväl som för inflammatorisk tarmsjukdom kombinerat.

Nationellt samordningscentrumteam och organisationsstruktur

Nätverkets nationella samordningscenter är inrymt på sjukhuset för sjuka barn, University of Toronto. Informationsteknologins infrastruktur och support kommer att tillhandahållas av SickKids Research Institutes Research IT-avdelning. Ytterligare "ad-hoc"-resurser relaterade till IT-utveckling/support, juridisk rådgivning, biostatistisk assistans kommer att vara tillgängliga för centret vid behov via SickKids Research Institutes resurser.

Det nationella samordningscentret ansvarar för dataintegritet och fullständighet och säkerställer att webbplatser ansvarar för fullständig och aktuell datafullständighet. Stödja system för insamling och registrering av data och uppmuntrar "realtids" dataabstraktion och direkt datainmatning. Nätverket använder applikationen REDCap (Research Electronic Data Capture) som sin primära datainsamlingsplattform. REDCap är en säker, webbaserad applikation designad för att stödja datafångst för forskningsstudier, vilket ger: 1) ett intuitivt gränssnitt för validerad datainmatning; 2) revisionsspår för spårning av datamanipulation och exportprocedurer; 3) automatiserade exportprocedurer för sömlös datanedladdning till vanliga statistiska paket; och 4) procedurer för import av data från externa källor. Inom datainsamlingsplattformen kommer många "realtids" och "post hoc" datakontrollprocedurer att implementeras. Statistik om "dataintegritet" kommer att rapporteras till styrelsen regelbundet och frekvent. Det nationella samordningscentret kommer att genomföra platsspecifik personalutbildning i början av studien, när ny personal anställs och när några nya verktyg eller betydande studieprocedurer läggs till i protokollet.

ORGANISATION och STYRNING av NÄTVERK

Inledning: Under den kommande 5-årsperioden kommer Network Executive att sträva efter att ge både möjlighet och styrning för att främja utvecklingen av nya ledare inom pediatrisk IBD i Kanada; fortsätta att leda i pediatrisk IBD-forskning; samt initiera en plan för hållbarhet inom ledarskap och forskningsproduktivitet/finansiering. Mångfald i vid bemärkelse, inkludering och engagemang kommer att vara kärnvärden för prestation. Sammantaget har den föreslagna nätverksstyrningen ändrats på följande sätt:

1. En plan för regelbunden förnyelse av den 3-manna verkställande kommittén, som framöver alltid kommer att bestå av 2 medordförande och en utvald medordförande.
2. En styrkommitté (som består av kommittéledare eller co-leads och med ytterligare två representanter för tidiga karriärer) kommer att bildas där varje kommitté kommer att ansvara för specifika akademiska områden och kommer att utveckla en process för förnyelse av sitt ledarskap. Styrkommittén kommer att mötas månadsvis och rapportera till den verkställande kommittén för att uppdatera framstegen inom sina ansvarsområden och de två organen kommer tillsammans att driva nätverkets aktiviteter och planer.
3. En mer omfattande, bredare kommittéstruktur med tydliga ansvarsområden och resultat.

1) 3-personers verkställande kommitté Den 3-manna verkställande kommittén ansvarar för nätverkets övergripande riktningar, drift och beslut. I ett nätverk som syftar till att vara hållbart är det obligatoriskt att det finns en mekanism för förnyelse och revitalisering av sådant ledarskap.

För kontinuitetens skull, på väg in i fas 2, kommer den tidigare ordföranden (Griffiths) och en medordförande (Mack) i den tidigare Network Management Committee (NMC) att stanna kvar i den verkställande kommittén som medordförande. En valberedning, bestående av Drs. David Mack, Anthony Otley och Sally Lawrence, som geografiskt representerar centrala, östra och västra Kanada, kommer att upprätta en lista över kandidater till den utvalda posten som medordförande som ska röstas fram av nätverkets medlemmar i samband med årsmötet i slutet av hösten . Processen för omröstning fastställs vid styrgruppens möte i slutet av augusti.

I allmänhet, eftersom nätverket fortsätter i framtiden, kommer en vald tillträdande medordförande att sitta i verkställande kommittén i tre år (ett år som medordförande Elect; två år som medordförande), tillräckligt länge för att möjliggöra framgång i ledarskap, men tillräckligt kort så att möjligheten till sådant ledarskap är öppen för de många kvalificerade individerna inom nätverket, vilket kommer att berika räckvidden och effekten av nätverkets insatser. När en ny tillträdande ordförande ansluter sig till den 3-personers verkställande kommittén, avgår den längst sittande medordföranden efter att ha suttit i 3 år.

Den första medordföranden Elect kommer att ansluta sig till Drs Griffiths och Mack i den verkställande kommittén under senhösten 2021. Med tanke på den avgörande perioden för de kommande två åren kommer denna verkställande kommitté undantagsvis att förbli på plats till hösten 2023 (istället för 2022, vilket skulle hända i allmänhet). Dr. Griffiths försenade flytt från den verkställande kommittén och motsvarande försenade andra val av en ny medlem kommer att innebära att de utvalda medordförandena 2021 undantagsvis kommer att sitta i ledarskapet i fyra år istället för de vanliga tre åren.

2) Styrkommittéledamöter i styrkommittén är antingen kommittéledare eller (för större kommittéer) Co-Leads, med undantag av att två tjänster är reserverade för representanter för tidiga karriärer (en som representerar grundforskning, en som representerar klinisk och translationell forskning). Dessa är alla namngivna i figuren. Representanter för tidiga karriärer, valda utifrån deras förmågor, prestationer och bidrag till nätverket hittills, är knutna till kommittéer, men får inte administrativt ansvar för kommittéledarskapet. Det förväntas att de kommer att bidra på ett meningsfullt sätt till styrgruppsdiskussioner i dessa roller, som har utvecklats som en del av nätverkets engagemang för utbildning och mentorskap för nästa generations ledare.

Vid månatliga gemensamma möten för styr- och verkställande kommittéerna är förväntningarna 1) att kommittéledarna ska rapportera om sin verksamhet och 2) att alla medlemmar tillsammans ska diskutera och fatta beslut om nätverksinitiativ.

Denna förändring i förvaltningsstrukturen görs av fyra huvudskäl: 1) för att tillåta mer regelbundna och mer produktiva interaktioner mellan ledare med klinisk utredningsexpertis och de med grundläggande forskningsexpertis, givet fas 2-mandatet att säkerställa optimalt utnyttjande av insamlade bioprover, 2 ) för att tillåta delegering av ansvar med ansvarsskyldighet, och därigenom syfta till att öka transparensen och produktiviteten 3) för att möjliggöra större engagemang av kanadensiska pediatriska IBD-underspecialister för att hitta lösningar för pediatrisk IBD, för att ytterligare standardisera vården och 4) för att främja utvecklingen av nya och framväxande ledare.

3) Bredare kommittéstruktur Som visas i figuren har omfattningen av kommittéengagemanget ökat från tidpunkten för nätverksinitieringen till att nu omfatta klinisk vård och forskning; Utbildning; Patientengagemang och opinionsbildning; Utbildning och mentorskap utöver den tidigare (men något omdöpta och omfokuserade) grundläggande och translationella forskning; Datahantering och integration; Forskning inom hälsovård. Kommittéer med större portföljer kommer att ha co-leads, med delat ansvar.

Grundläggande och translationell forskningskommitté (BTRC): Co-Leads: Bruce Vallance och Eytan Wine Clinical care and research Committee (CCRC): Co-leads, Hien Huynh och Wael El-Matary Data Management and Integration: Lead,: Thomas Walters Health Services Forskning: Lead, Eric Benchimol Utbildning och mentorskap: Lead, Kevan Jacobson Utbildning: Co-leads, Colette Deslandres och Sally Lawrence Patientengagemang och opinionsbildning: Lead, Anthony Otley De viktigaste målen och ansvarsområdena för enskilda kommittéer sammanfattas som en bilaga.

Nätverket förblir i första hand ett nätverk för forskning som syftar till att förbättra kliniska resultat, oavsett om det är utveckling av sjukdomsförebyggande strategier eller överlägsna behandlingsparadigm. Den är engagerad i att uppmuntra individer att driva specifika frågor med hjälp av den tillhandahållna infrastrukturen och att dra nytta av en större patientbas än vad som är tillgängligt i enskilda centra. En robust datahanteringsplattform med återkoppling av data till platser kommer att stödja insamling och användning av bioprover för grundforskning. Samtycke för koppling av data/prover till administrativa hälsodata kommer att underlätta långsiktig uppföljning. En viktig förbättring av styrningsstrukturen är den planerade överhörningen mellan kommittéer (t.ex. säkerställande av ömsesidig input mellan BTRC- och CCRC-projekt), vilket kommer att uppnås genom styrkommitténs möten såväl som genom medmedlemskap i ledande kommittéer.

Tillägget av nätverksomfattande virtuella utbildningsinitiativ under det senaste året har visat att detta är ett effektivt sätt att engagera fler läkare, forskare och allierad vårdpersonal i nätverket. Vi räknar med att sådana interaktiva utbildningssessioner i sin tur kommer att 1) ​​uppmuntra till ett större engagemang i framtida forskning och 2) tillhandahålla ett forum där data som genereras inom nätverkets studier kommer att delas, och därigenom stimulera ytterligare forskning och gynna den kliniska vården av andra patienter nationellt.

Vi räknar med att kommittén för patientengagemang och opinionsbildning kommer att ha liknande inverkan inom nätverket.