La Red Canadiense de Enfermedad Inflamatoria Intestinal Infantil (CIDsCaNN) (CIDsCaNN)

La EII es cada vez más común en Canadá, particularmente entre los niños, incluso aquellos cuyas familias se han mudado recientemente aquí desde países donde la EII es rara. Se sabe que los factores genéticos hacen que los niños sean susceptibles a la EII, pero se desconocen los factores ambientales igualmente importantes. Esta red multicéntrica reúne a investigadores de todo Canadá para comprender por qué la EII afecta a tantos niños canadienses. Estudiaremos a todos los niños en el momento del diagnóstico de la EII, haciendo preguntas sobre exposiciones ambientales, incluidas las dietéticas; obtención de sangre para evaluación de riesgo genético; y heces para la evaluación de microorganismos que podrían ser importantes en el desarrollo de la EII. Se determinarán los mejores tratamientos para tipos específicos de EII.

El éxito de la red dependerá tanto de su capacidad para redistribuir datos como de su capacidad para recopilarlos de manera eficiente y precisa. Para lograr los objetivos de la Red relacionados con mejorar la atención e informar la práctica clínica, es imperativo que el conjunto de datos sin procesar de la Red se pueda volver a formatear y volver a presentar rápidamente para informar primero y luego informar sobre indicadores clínicos y de calidad (centrados en el paciente). tanto a nivel de sitio como de red.

Las muestras se pueden almacenar indefinidamente para que, a medida que se descubran genes, biomarcadores y microbios adicionales, se pueda evaluar su papel en la enfermedad intestinal. La importancia de estas muestras aumenta con el tiempo a medida que se pueden rastrear los resultados de la enfermedad intestinal y el tratamiento. Según se requiera en el futuro, los estudios de investigación que propongan utilizar datos y/o muestras del biobanco se presentarán a un comité de estudio y al REB (Consejo de Ética en Investigación) para su aprobación.

Aproximadamente 2400 participantes serán reclutados para el estudio de cohorte de inicio de redes. Serán seguidos desde el reclutamiento hasta la transferencia al cuidado de adultos.

Se informará a los participantes durante el proceso de consentimiento que, al igual que con cualquier estudio de investigación, pueden retirarse en cualquier momento informando a un miembro del equipo de estudio verbalmente o por escrito. Una solicitud de retiro puede ser para que se retiren todas las muestras almacenadas, o puede ser una solicitud para que no se recolecten muestras adicionales (aunque se pueden retener las muestras ya almacenadas).

Consideraciones sobre el tamaño y la potencia de la muestra

El tamaño de la muestra del estudio se fija arbitrariamente dada la tasa de incidencia nacional, la duración del reclutamiento y la selección de los sitios participantes. Según los números de casos iniciales informados y el éxito probable del compromiso, anticipamos reclutar aproximadamente de 400 a 500 pacientes por año. Por lo tanto, de 1200 a 1500 sujetos tendrán al menos 18 meses de datos de seguimiento dentro del período de subvención de 5 años. Al final del año 4, anticiparíamos que entre 800 y 1000 sujetos tienen resultados a los 18 meses, reduciéndose a 400 o 500 a los 3 años. El análisis primario, dentro de cada uno de los estratos descritos, será una prueba de proporciones, presentada como un Riesgo Relativo. Las cifras actuales sugerirían que el 60 % de la cohorte del estudio tendrá la enfermedad de Crohn (EC), y de ellos, el 20 % L1, el 20 % L2, el 50 % L3 y el 10 % L4b aislado. Aproximadamente el 20% de los pacientes con EC están expuestos a anti-TNF dentro de los 12 meses. La información de los estudios en curso sugiere que al menos el 60 % de los pacientes se encuentran en una remisión clínica sostenida a los 12 meses. El RR (tamaño del efecto) mínimo que podremos demostrar en cualquier análisis basado en la cohorte de la red, y la confianza (poder) que podamos tener en esa estimación, dependerá del número de sujetos expuestos (casos) dentro de los estratos de interés y la frecuencia de resultados anticipada en los sujetos no expuestos.

Evaluación de la exposición ambiental

Estamos evaluando sistemáticamente los factores ambientales que se han asociado previamente con la enfermedad inflamatoria intestinal en la literatura y los factores que se supone que están asociados con la enfermedad inflamatoria intestinal según el conocimiento de la fisiopatología. Todos los pacientes completarán el cuestionario completo al menos una vez durante la duración del seguimiento. Los cuestionarios estarán basados ​​en Internet y los completará el paciente con la ayuda de los padres, ya sea en casa o en la clínica.

Evaluaremos el efecto de las exposiciones ambientales en los siguientes resultados: tipo, ubicación y extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico (2); la gravedad de la enfermedad en el momento del diagnóstico y el curso clínico posterior de la enfermedad. Se seguirá el curso de la enfermedad y finalmente se clasificará como 'grave', 'indolente', 'remisión clínica sostenida continua'. También se registrará el tiempo hasta los eventos centinela (como la cirugía, el inicio de la terapia anti-TNF (anti-factor de necrosis tumoral), el desarrollo de un comportamiento complicado de la enfermedad). Examinaremos el efecto univariante de las exposiciones ambientales enumeradas, incluida la lactancia materna, el uso de antibióticos y la exposición pasiva al tabaquismo, tanto en el fenotipo inicial como en los estratos de curso de la enfermedad posteriores. Se construirán modelos de regresión logística para evaluar el efecto potencial del origen étnico (p. Sudasiático versus caucásico) después de ajustar por exposiciones ambientales. La EC (enfermedad de Crohn) y la CU (colitis ulcerosa) se estudiarán por separado. Las estimaciones de riesgo se expresarán como razones de probabilidades con intervalos de confianza del 95 %. Para eventos centinela dentro de los 18 meses posteriores al diagnóstico, aplicaremos métodos semiparamétricos y no paramétricos de análisis de supervivencia, incluidos los modelos de regresión de Cox, para evaluar en primer lugar el efecto de varios factores ambientales estratificados por etnia, así como la asociación de raza/ascendencia después de ajustar por factores ambientales. factores de riesgo. Se evaluará formalmente la modificación del efecto potencial de la ascendencia del sur de Asia en el pronóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal. Finalmente, se intentará una comparación por pares examinando el efecto de un cambio en el estado de exposición en el curso de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Evaluación de la exposición dietética

Estamos utilizando una combinación de evaluación dietética cuantitativa utilizando el cuestionario de frecuencia de alimentos, FFQ (Cuestionario de frecuencia de alimentos), (modificado para la edad de la población estudiada) y una evaluación dietética cualitativa utilizando el índice de alimentación saludable canadiense modificado (HEIC-2009). Este enfoque nos permite probar la hipótesis de que la alta ingesta calórica de alimentos procesados ​​y preparados con bajo índice glucémico y alto contenido de grasa tiene un efecto facilitador en el desarrollo de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Además, nos permite examinar las interacciones dieta-dieta, las interacciones dieta-gen y las interacciones dieta-microbioma.

La validez y la reproducibilidad del contenido del FFQ (Cuestionario de frecuencia de alimentos) se evaluarán utilizando los coeficientes de correlación de Pearson para datos distribuidos normalmente y los coeficientes de correlación de rango de Spearman cuando los datos no se distribuyen normalmente. La ingesta calórica, la calidad de la dieta y los componentes dietéticos específicos, como grasas/ácidos grasos específicos, azúcares, vitamina D y antioxidantes, se dividirán en cuartiles específicos de edad y sexo a partir de la distribución en los casos de enfermedad inflamatoria intestinal, según el fenotipo (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn). enfermedad) y la gravedad de la enfermedad (Índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (PUCAI) e Índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica (PCDAI).) Se desarrollarán modelos de regresión logística, ajustando por edad al reclutamiento, género, etnicidad y exposiciones ambientales adicionales (ajustadas mutuamente en los análisis pero actualizadas de acuerdo con los datos adicionales obtenidos a través de la revisión de la exposición ambiental, p. tabaquismo, apendicectomía, amigdalectomía, uso de anticonceptivos orales, uso de antibióticos). Las estimaciones de riesgo se expresarán como odds ratio (OR) con los correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95 % para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa por separado, así como para la enfermedad inflamatoria intestinal combinadas.

El Equipo del Centro Nacional de Coordinación y la Estructura Organizativa

El Centro de Coordinación Nacional de la Red se encuentra en el Hospital para Niños Enfermos de la Universidad de Toronto. La infraestructura y el soporte de tecnología de la información serán proporcionados por el Departamento de TI de investigación del SickKids Research Institute. Recursos adicionales 'ad-hoc' relacionados con el desarrollo/soporte de TI, asesoramiento legal, asistencia bioestadística estarán disponibles para el centro según sea necesario a través de los recursos del Instituto de Investigación SickKids.

El Centro Nacional de Coordinación es responsable de la integridad y la integridad de los datos y garantiza la responsabilidad de los sitios por la integridad completa y oportuna de los datos. Admite sistemas para recopilar y registrar datos y fomenta la abstracción de datos en "tiempo real" y la entrada directa de datos. La Red está utilizando la aplicación REDCap (Research Electronic Data Capture) como su principal plataforma de recopilación de datos. REDCap es una aplicación web segura diseñada para respaldar la captura de datos para estudios de investigación, proporcionando: 1) una interfaz intuitiva para la entrada de datos validados; 2) pistas de auditoría para el seguimiento de la manipulación de datos y los procedimientos de exportación; 3) procedimientos de exportación automatizados para la descarga continua de datos a paquetes estadísticos comunes; y 4) procedimientos para importar datos de fuentes externas. Dentro de la plataforma de recopilación de datos, se implementarán numerosos procedimientos de verificación de datos 'en tiempo real' y 'post hoc'. Las estadísticas relativas a la 'integridad de los datos' se informarán al Comité Ejecutivo de forma regular y frecuente. El Centro Nacional de Coordinación llevará a cabo la capacitación del personal específica del sitio al inicio del estudio, cuando se contrate nuevo personal y cuando se agreguen nuevas herramientas o procedimientos de estudio significativos al protocolo.

ORGANIZACIÓN y GOBERNANZA de la RED

Preámbulo: Durante el próximo período de 5 años, el Ejecutivo de la Red tendrá como objetivo brindar tanto la oportunidad como la gobernanza para fomentar el desarrollo de nuevos líderes en EII pediátrica en Canadá; continuar liderando la investigación de la EII pediátrica; e iniciar un plan de sostenibilidad en el liderazgo y la productividad/financiamiento de la investigación. La diversidad en el sentido más amplio, la inclusión y el compromiso serán valores fundamentales para el desempeño. En conjunto, la gobernanza de la red propuesta se ha modificado de las siguientes maneras:

1. Un plan para la renovación regular del comité ejecutivo de 3 personas, que en el futuro siempre consistirá en 2 copresidentes y un copresidente electo.
2. Se formará un Comité Directivo (compuesto por líderes o co-líderes del comité y con dos representantes adicionales de carrera temprana) en el que cada comité será responsable de áreas académicas específicas y desarrollará un proceso para la renovación de su liderazgo. El Comité Directivo se reunirá mensualmente e informará al Comité Ejecutivo para actualizar el progreso en sus áreas de responsabilidad y los dos organismos juntos impulsarán las actividades y los planes de la Red.
3. Una estructura de comité más integral y de mayor alcance con responsabilidades y resultados claros.

1) Comité ejecutivo de 3 personas El comité ejecutivo de 3 personas es responsable de las direcciones generales, el funcionamiento y las decisiones de la Red. En una Red que pretende ser sostenible, es obligatorio que exista un mecanismo de renovación y revitalización de ese liderazgo.

En aras de la continuidad, de cara a la fase 2, el presidente anterior (Griffiths) y un copresidente (Mack) del antiguo Comité de gestión de la red (NMC) permanecerán en el Comité Ejecutivo como copresidentes. Un comité de nominación, compuesto por los Dres. David Mack, Anthony Otley y Sally Lawrence, que representan geográficamente el centro, el este y el oeste de Canadá, respectivamente, establecerán una lista de candidatos para el puesto de copresidente electo que votarán los miembros de la Red en el contexto de la reunión anual de finales de otoño. . El proceso de votación se establecerá en la reunión del comité directivo de finales de agosto.

En general, a medida que la Red continúe en el futuro, un copresidente electo entrante electo servirá en el comité ejecutivo durante 3 años (un año como copresidente electo; dos años como copresidente), el tiempo suficiente para permitir el éxito. en liderazgo, pero lo suficientemente corto para que la oportunidad de dicho liderazgo esté abierta a muchas personas calificadas dentro de la Red, lo que enriquecerá el alcance y el impacto de los esfuerzos de la Red. A medida que un nuevo presidente electo se une al comité ejecutivo de 3 personas, el copresidente con más años de servicio se marcha, habiendo servido en general durante 3 años.

El primer copresidente electo se unirá a los Drs. Griffiths y Mack en el comité ejecutivo a fines del otoño de 2021. Dado el período crucial de los próximos dos años, este Comité Ejecutivo permanecerá en funciones excepcionalmente hasta el otoño de 2023 (en lugar de 2022, como ocurriría en general). El retraso en la salida del Dr. Griffiths del comité ejecutivo y, en consecuencia, la segunda elección retrasada de un nuevo miembro significará que el copresidente electo de 2021 servirá excepcionalmente en el liderazgo durante 4 años en lugar de los tres años habituales.

2) Comité Directivo Los miembros del Comité Directivo son Líderes del comité o (para comités más grandes) Co-Líderes, con la excepción de que dos puestos están reservados para representantes de carreras tempranas (uno que representa la Investigación Básica y otro que representa la Investigación Clínica y Traslacional). Todos estos se nombran en la Figura. Los primeros representantes de carrera, elegidos en función de sus habilidades, logros y contribuciones a la Red hasta la fecha, están afiliados a los comités, pero no se les asignan responsabilidades administrativas para el liderazgo del comité. Se anticipa que contribuirán significativamente a las discusiones del Comité Directivo en estos roles, que se han desarrollado como parte del compromiso de la Red con la Capacitación y Tutoría de la próxima generación de líderes.

En las reuniones conjuntas mensuales de los comités Directivo y Ejecutivo, las expectativas son 1) que los líderes de los comités informen sobre sus actividades y 2) todos los miembros discutan y tomen decisiones sobre las iniciativas de la Red.

Este cambio en la estructura de gobierno se realiza por cuatro razones principales: 1) para permitir interacciones más regulares y productivas entre los líderes con experiencia en investigación clínica y aquellos con experiencia en investigación básica, dado el mandato de la fase 2 para garantizar la utilización óptima de las muestras biológicas recolectadas, 2 ) para permitir la delegación de responsabilidades con rendición de cuentas, con el objetivo de aumentar la transparencia y la productividad 3) para permitir una mayor participación de los subespecialistas canadienses en EII pediátrica para encontrar soluciones para la EII pediátrica, para estandarizar aún más la atención y 4) para fomentar el desarrollo de nuevos y líderes emergentes.

3) Estructura de comité más amplia Como se muestra en la Figura, el alcance de la participación del comité ha aumentado desde el momento del inicio de la Red para ahora incluir atención e investigación clínicas; Educación; Compromiso y defensa del paciente; Capacitación y tutoría además de la investigación básica y traslacional anterior (pero algo renombrada y reenfocada); Gestión e integración de datos; Investigación en servicios de salud. Los comités con carteras más grandes tendrán co-líderes, con responsabilidades compartidas.

Comité de investigación básica y traslacional (BTRC): codirectores: Bruce Vallance y Eytan Wine Comité de investigación y atención clínica (CCRC): codirectores, Hien Huynh y Wael El-Matary Gestión e integración de datos: líder: Thomas Walters Health Services Investigación: Líder, Eric Benchimol Capacitación y tutoría: Líder, Kevan Jacobson Educación: Co-líderes, Colette Deslandres y Sally Lawrence Compromiso y defensa del paciente: Líder, Anthony Otley Los principales objetivos y áreas de responsabilidad de los comités individuales se resumen en un Apéndice.

La Red sigue siendo principalmente una Red de investigación destinada a mejorar los resultados clínicos, ya sea mediante el desarrollo de estrategias de prevención de enfermedades o paradigmas de tratamiento superiores. Se compromete a alentar a las personas a formular preguntas específicas utilizando la infraestructura provista y recurriendo a una base de pacientes más grande que la disponible en los centros individuales. Una sólida plataforma de gestión de datos con retroalimentación de datos a los sitios apoyará la recolección y utilización de muestras biológicas para la investigación básica. El consentimiento para la vinculación de datos/muestras con datos administrativos de salud facilitará el seguimiento a largo plazo. Una mejora importante en la estructura de Gobernanza es la interlocución planificada entre los comités (p. ej., asegurar el aporte mutuo entre los proyectos de BTRC y CCRC), que se logrará a través de las reuniones del comité directivo, así como a través de la co-membresía en los comités principales.

La adición de iniciativas educativas virtuales en toda la red durante el año pasado ha demostrado que esta es una forma efectiva de involucrar a más médicos, investigadores y profesionales de la salud aliados en la red. Anticipamos que tales sesiones educativas interactivas a su vez 1) fomentarán una mayor participación en la investigación prospectiva y 2) proporcionarán un foro en el que se compartirán los datos generados dentro de los estudios de la Red, lo que estimulará más investigaciones y beneficiará la atención clínica de otros pacientes a nivel nacional.

Anticipamos que el comité de compromiso y defensa del paciente tendrá un impacto similar dentro de la red.