Un essai clinique pilote de la kétamine orale pour la gestion de la douleur aiguë après une chirurgie d'amputation

Un essai clinique prospectif ouvert visant à réduire l'incidence des effets secondaires attendus de la dose de kétamine orale administrée avant et après l'opération, chez 10 sujets subissant une amputation élective du membre inférieur. Le critère de jugement principal est l'incidence des événements indésirables. Les critères de jugement secondaires sont la diminution des niveaux de douleur aiguë et la diminution de l'incidence des douleurs du moignon et du membre fantôme à 6 mois. L'inscription des participants aura lieu au Rush University Medical Center (Rush), Chicago, Illinois. Les participants consentants seront inclus dans l'étude subissant une amputation élective du membre inférieur de toutes causes.

Justification de l'utilisation de la kétamine par voie orale pour la douleur aiguë après une chirurgie d'amputation :

L'analgésique courant, la morphine, a une fenêtre thérapeutique étroite et de nombreux effets secondaires.1 La kétamine est un composé chimiquement stable, non opioïde, avec des propriétés analgésiques à faible dose. De plus, la kétamine stimule le système cardio-respiratoire, ce qui est très bénéfique chez les patients blessés.2-4 La kétamine est généralement administrée par voie intraveineuse (IV) et fournit une analgésie via l'antagonisme du récepteur N-méthyl-D-asparate (NMDA). La kétamine a l'avantage supplémentaire d'un large indice de sécurité thérapeutique. Il a été démontré que la kétamine IV fournit une analgésie postopératoire dans de nombreux essais cliniques ; en particulier pour réduire la consommation d'opioïdes.5 Il a été démontré que la douleur aiguë sévère évolue vers une douleur chronique due à une sensibilisation centrale.6 Il a été démontré dans des études limitées que la kétamine IV périopératoire diminue l'incidence de la douleur chronique après la chirurgie. Cependant, la voie d'administration IV de la kétamine présente des limites en raison de difficultés de placement IV dans certaines situations tactiques. Par conséquent, l'utilisation de kétamine orale (non opioïde) dans le but de gérer la douleur aiguë après un traumatisme ou une intervention chirurgicale est hautement souhaitable.

Études pharmacocinétiques : La kétamine orale peut sembler désavantageuse en raison d'une biodisponibilité de 17 %, principalement due au métabolisme de premier passage du médicament dans le foie. Cependant, il n'y a pas une grande variabilité de la biodisponibilité d'un patient à l'autre (moyenne de 16,6 %, erreur standard (SE) = 2,8 %) et, par conséquent, une posologie orale prévisible peut être obtenue. Bien que les chercheurs aient testé des formulations avec une administration transmuqueuse sublinguale ou buccale de kétamine, en pratique, elles ne parviennent pas à augmenter la biodisponibilité de la kétamine par rapport à la kétamine orale. La kétamine sous forme de spray nasal est problématique pour une utilisation aiguë, car la quantité de médicament est difficile à contrôler à l'aide d'un atomiseur.

Jour 1 (jour de la chirurgie) Avant la chirurgie : Une dose analgésique de kétamine orale (1,0 mg/kg) sera administrée une heure avant la chirurgie dans la zone d'attente préopératoire.

Si le sujet présente des événements indésirables (par ex. hallucinations) à partir de la dose préopératoire de 1,0 mg/kg de kétamine, alors toute autre dose de kétamine sera retardée jusqu'au jour suivant (jour 2). De plus, les sujets suivants recevront une réduction de 33 % de la dose préopératoire (c'est-à-dire 0,67 mg/kg).

Après la chirurgie : dans la salle de réveil, lorsque les sujets sont capables d'avaler, et s'il n'y a pas eu d'effets indésirables liés à la dose de kétamine préopératoire, de la kétamine par voie orale (1,0 mg/kg) sera administrée (mais au plus tôt 8 heures après la dose préopératoire). Aucune dose ne sera administrée après minuit.

Si les effets indésirables ne sont pas résolus le lendemain matin (jour 2), la kétamine orale sera interrompue. De plus, les sujets suivants recevront une réduction de 33 % de la dose de la salle de réveil et/ou de la dernière dose du jour 1.

Jour 2 (premier jour post-opératoire) Les sujets recevront de la kétamine par voie orale (1,0 mg/kg) 3 fois/jour. La première dose sera administrée à 6 heures du matin. Si un sujet présente des effets indésirables après la première dose, mais qui disparaissent dans les 8 heures suivant cette dose, la deuxième dose sera réduite de 33 % (1,0 mg/mg à 0,67 mg /kg). Si un sujet présente des effets indésirables après la deuxième dose, mais qui disparaissent dans les 8 heures, la dose sera à nouveau réduite de 33 % (0,67 mg/kg à 0,45 mg/kg). Si ce protocole de réduction de dose n'élimine pas les effets indésirables, la kétamine par voie orale sera arrêtée. De plus, les sujets suivants recevront une réduction de 33 % des doses orales de kétamine au jour 2

Jour 3 (deuxième jour post-opératoire) (période de réduction progressive) Les sujets recevront de la kétamine par voie orale à la moitié de la dose finale du jour précédent (0,5 mg/kg si aucune réduction de dose n'a eu lieu), 3 fois par jour. Par exemple, si la dose des sujets est déjà de 0,45 mg/kg par rapport aux réductions du jour précédent, la dose du troisième jour sera de 0,23 mg/kg. La première dose sera administrée à 6 heures du matin. Même le troisième jour, s'il y a des effets indésirables après n'importe quelle dose, mais qui disparaissent dans les 8 heures suivant cette dose, nous continuerons à réduire la dose de 33 %. Si ce protocole de réduction de dose n'élimine pas les événements indésirables, alors le sujet ne recevra plus de kétamine. De plus, les sujets suivants recevront une réduction de 33 % des doses orales de kétamine au jour 3.

Pendant leur séjour à l'hôpital pendant 3 jours, en cas d'accès douloureux paroxystiques, tous les sujets recevront des médicaments antidouleur standard. Tous les sujets seront déchargés selon le protocole de décharge standard.

Événements indésirables anticipés Si un sujet subit des événements indésirables, les sujets seront étroitement surveillés toutes les heures jusqu'à ce que l'événement se résolve. La durée de l'événement indésirable et le temps de résolution seront enregistrés. Si l'événement indésirable disparaît, la prochaine dose prévue sera réduite de 33 %. Chaque événement indésirable sera évalué par l'investigateur principal et une détermination de la pertinence clinique sera effectuée.