En klinisk pilotforsøk av oral ketamin for akutt smertebehandling etter amputasjonskirurgi

En prospektiv åpen klinisk studie for å redusere forekomsten av forventede bivirkninger av oral ketamindose administrert presurgery og post-kirurgi, hos 10 personer som gjennomgår elektiv amputasjon av underekstremiteten. Det primære utfallsmålet er forekomsten av uønskede hendelser. Sekundære utfallsmål er reduserte akutte smertenivåer og redusert forekomst av stubbe- og fantomlemsmerter ved 6 måneder. Påmelding av deltakere vil skje ved Rush University Medical Center (Rush), Chicago, Illinois. Samtykkede deltakere vil bli inkludert i studien som gjennomgår elektiv amputasjon av underekstremiteten av alle årsaker.

Begrunnelse for bruk av oral ketamin for akutte smerter etter amputasjonsoperasjon:

Det vanlige analgetikum, morfin, har et smalt terapeutisk vindu og mange bivirkninger.1 Ketamin, er en kjemisk stabil forbindelse, ikke-opioid med smertestillende egenskaper ved lave doser. I tillegg stimulerer ketamin kardio-respirasjonssystemet, noe som er til stor nytte hos skadde pasienter.2-4 Ketamin administreres vanligvis intravenøst ​​(IV) og gir analgesi via antagonisme av N-metyl-D-asparat (NMDA) reseptoren. Ketamin har den ekstra fordelen av en bred terapeutisk sikkerhetsindeks. IV ketamin har vist seg å gi postoperativ analgesi i mange kliniske studier; spesielt for å redusere opioidforbruket.5 Alvorlig akutt smerte har vist seg å utvikle seg til kronisk smerte på grunn av sentral sensibilisering.6 Perioperativ IV ketamin har vist seg i begrensede studier å redusere forekomsten av kronisk smerte etter operasjon. Imidlertid har IV administreringsveien for ketamin begrensninger på grunn av vanskeligheter med IV-plassering i visse taktiske situasjoner. Derfor er bruk av oral ketamin (ikke-opioid) for akutt smertebehandling etter traumer eller kirurgi svært ønskelig.

Farmakokinetiske studier: Oralt ketamin kan virke uheldig på grunn av 17 % biotilgjengelighet, hovedsakelig på grunn av førstegangsstoffmetabolisme i leveren. Det er imidlertid ikke stor variasjon i biotilgjengelighet fra pasient til pasient (gjennomsnittlig 16,6 %, standardfeil (SE) = 2,8 %), og dermed kan en forutsigbar oral dosering oppnås. Selv om etterforskere har testet formuleringer med sublingual eller bukkal transmukosal administrering av ketamin, klarer de i praksis ikke å øke ketaminbiotilgjengeligheten sammenlignet med oral ketamin. Ketamin som nesespray er problematisk ved akutt bruk, siden mengden medikament er vanskelig å kontrollere med en forstøver.

Dag 1 (operasjonsdag) Før operasjon: En smertestillende dose av oralt ketamin (1,0 mg/kg) vil bli administrert en time før operasjonen i det preoperative oppbevaringsområdet.

Hvis forsøkspersonen opplever uønskede hendelser (f. hallusinasjoner) fra 1,0 mg/kg før operasjonsdosen av ketamin, vil ytterligere ketamindosering bli forsinket til neste dag (dag 2). I tillegg vil påfølgende forsøkspersoner få en reduksjon på 33 % av dosen før operasjonen (dvs. 0,67 mg/kg).

Etter operasjon: På utvinningsrommet, når forsøkspersonene er i stand til å svelge, og hvis det ikke var noen bivirkninger fra ketamindosen før operasjonen, vil oral ketamin (1,0 mg/kg) bli administrert (men ikke tidligere enn 8 timer etter operasjonen) dose før kirurgi). Ingen doser vil bli administrert etter midnatt.

Hvis uønskede hendelser ikke har forsvunnet neste morgen (dag 2), vil oral ketamin seponeres. I tillegg vil påfølgende forsøkspersoner få en 33 % reduksjon i restitusjonsromsdosen og/eller den siste dosen av dag 1.

Dag 2 (første dag etter operasjon) Forsøkspersonene vil få oralt ketamin (1,0 mg/kg) 3 ganger/dag. Den første dosen vil bli administrert kl. 06.00. Hvis en pasient opplever noen bivirkninger etter den første dosen, men en som forsvinner innen 8 timer etter den dosen, vil den andre dosen reduseres med 33 % (1,0 mg/mg til 0,67 mg). /kg). Hvis en person opplever bivirkninger etter den andre dosen, men en som går over innen 8 timer, vil dosen reduseres igjen med 33 % (0,67 mg/kg til 0,45 mg/kg). Hvis denne dosereduksjonsprotokollen ikke eliminerer bivirkninger, vil oral ketamin seponeres. I tillegg vil påfølgende forsøkspersoner få en 33 % reduksjon i dag 2 orale ketamindoser

Dag 3 (andre dag etter operasjon) (nedtrappingsperiode) Pasienter vil få oral ketamin ved halvparten av siste dags siste dose (0,5 mg/kg hvis ingen dosereduksjoner har skjedd), 3 ganger daglig. For eksempel, hvis forsøkspersonenes dose allerede er på 0,45 mg/kg fra forrige dag reduksjoner, vil den tredje dagsdosen være 0,23 mg/kg. Den første dosen vil bli administrert kl. 06.00. Selv på den tredje dagen hvis det er bivirkninger etter en dose, men en som forsvinner innen 8 timer etter den dosen, vil vi fortsette å redusere dosen med 33 %. Hvis denne dosereduksjonsprotokollen ikke eliminerer uønskede hendelser, vil pasienten ikke få mer ketamin. I tillegg vil påfølgende forsøkspersoner få en 33 % reduksjon i dag 3 orale ketamindoser.

Dersom det skulle oppstå gjennombruddssmerter på sykehuset i 3 dager, vil alle pasienter få standardbehandling smertestillende medisiner. Alle forsøkspersoner vil bli utskrevet i henhold til standard utskrivningsprotokoll.

Forventede uønskede hendelser Hvis et forsøksperson opplever uønskede hendelser, vil forsøkspersonene overvåkes nøye hver time til hendelsen forsvinner. Bivirkningsvarighet og oppløsningstid vil bli registrert. Hvis bivirkningen går over, vil neste planlagte dose reduseres med 33 %. Hver uønsket hendelse vil bli vurdert av hovedetterforskeren og en klinisk relevansbestemmelse vil bli tatt.