Pilotażowe badanie kliniczne doustnej ketaminy w leczeniu ostrego bólu po operacji amputacji

Prospektywne, otwarte badanie kliniczne mające na celu zmniejszenie częstości spodziewanych skutków ubocznych doustnej dawki ketaminy podawanej przed i po zabiegu chirurgicznym u 10 pacjentów poddawanych planowej amputacji kończyny dolnej. Podstawową miarą wyniku jest częstość występowania zdarzeń niepożądanych. Drugorzędowymi miarami wyniku są zmniejszenie poziomu bólu ostrego i zmniejszenie częstości występowania bólu kikuta i fantomowej kończyny po 6 miesiącach. Rejestracja uczestników odbędzie się w Rush University Medical Center (Rush), Chicago, Illinois. Uczestnicy, którzy wyrazili zgodę, zostaną włączeni do badania poddawanego planowej amputacji kończyny dolnej ze wszystkich przyczyn.

Uzasadnienie stosowania doustnej ketaminy w ostrym bólu po operacji amputacji:

Popularny środek przeciwbólowy, morfina, ma wąskie okno terapeutyczne i liczne skutki uboczne.1 Ketamina jest stabilnym chemicznie związkiem nieopioidowym o właściwościach przeciwbólowych w niskich dawkach. Ponadto ketamina stymuluje układ krążeniowo-oddechowy, co jest bardzo korzystne u pacjentów po kontuzjach.2-4 Ketamina jest na ogół podawana drogą dożylną (IV) i zapewnia działanie przeciwbólowe poprzez antagonizm wobec receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA). Ketamina ma dodatkową zaletę w postaci szerokiego wskaźnika bezpieczeństwa terapeutycznego. W wielu badaniach klinicznych wykazano, że dożylna ketamina zapewnia pooperacyjne działanie przeciwbólowe; w szczególności w celu ograniczenia spożycia opioidów.5 Wykazano, że silny ostry ból przechodzi w ból przewlekły z powodu sensytyzacji ośrodkowej.6 W ograniczonych badaniach wykazano, że podawanie ketaminy dożylnie w okresie okołooperacyjnym zmniejsza częstość występowania przewlekłego bólu po operacji. Jednak dożylna droga podania ketaminy ma ograniczenia ze względu na trudności z założeniem iniekcji w niektórych sytuacjach taktycznych. Dlatego wysoce pożądane jest stosowanie doustnej ketaminy (nieopioidowej) w celu leczenia ostrego bólu po urazie lub zabiegu chirurgicznym.

Badania farmakokinetyczne: Doustna ketamina może wydawać się niekorzystna ze względu na 17% biodostępność, głównie ze względu na metabolizm pierwszego przejścia leku w wątrobie. Jednak nie ma dużej zmienności biodostępności u poszczególnych pacjentów (średnia 16,6%, błąd standardowy (SE) = 2,8%), a zatem można uzyskać przewidywalne dawkowanie doustne. Chociaż badacze przetestowali preparaty z podjęzykowym lub przezśluzówkowym podawaniem ketaminy, w praktyce nie zwiększają biodostępności ketaminy w porównaniu z ketaminą doustną. Ketamina w postaci aerozolu do nosa jest problematyczna przy ostrym stosowaniu, ponieważ ilość leku jest trudna do kontrolowania za pomocą atomizera.

Dzień 1 (dzień operacji) Przed operacją: Dawka przeciwbólowa doustnej ketaminy (1,0 mg/kg) zostanie podana na godzinę przed operacją w strefie oczekiwania przed operacją.

Jeśli podmiot doświadcza jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych (np. halucynacje) od przedoperacyjnej dawki ketaminy 1,0 mg/kg, dalsze dawkowanie ketaminy będzie opóźnione do następnego dnia (dzień 2). Ponadto kolejne osoby otrzymają 33% redukcję dawki przedoperacyjnej (tj. 0,67 mg/kg).

Po operacji: Na sali pooperacyjnej, gdy badani są już w stanie przełykać i jeśli nie wystąpiły działania niepożądane po dawce ketaminy przed zabiegiem chirurgicznym, zostanie podana doustnie ketamina (1,0 mg/kg) (ale nie wcześniej niż 8 godzin po dawka przedoperacyjna). Żadne dawki nie będą podawane po północy.

Jeśli zdarzenia niepożądane nie ustąpią do następnego ranka (dzień 2), doustne podawanie ketaminy zostanie przerwane. Ponadto kolejni pacjenci otrzymają 33% redukcję dawki stosowanej w sali pooperacyjnej i/lub ostatniej dawki z dnia 1.

Dzień 2 (pierwszy dzień po operacji) Pacjenci otrzymają doustnie ketaminę (1,0 mg/kg) 3 razy dziennie. Pierwsza dawka zostanie podana o 6 rano. Jeśli po pierwszej dawce u pacjenta wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, które ustąpią w ciągu 8 godzin po tej dawce, druga dawka zostanie zmniejszona o 33% (1,0 mg/mg do 0,67 mg /kg). Jeśli pacjent doświadczy jakichkolwiek działań niepożądanych po drugiej dawce, ale ustąpią one w ciągu 8 godzin, dawka zostanie ponownie zmniejszona o 33% (0,67 mg/kg do 0,45 mg/kg). Jeśli ten protokół redukcji dawki nie wyeliminuje działań niepożądanych, doustne podawanie ketaminy zostanie przerwane. Ponadto, kolejni pacjenci otrzymają 33% redukcję doustnych dawek ketaminy w dniu 2

Dzień 3 (drugi dzień po operacji) (Okres zmniejszania dawki) Pacjenci otrzymają doustnie ketaminę w połowie dawki końcowej z poprzedniego dnia (0,5 mg/kg, jeśli nie nastąpiła redukcja dawki), 3 razy dziennie. Na przykład, jeśli dawka osobników wynosi już 0,45 mg/kg w stosunku do redukcji z poprzedniego dnia, to dawka trzeciego dnia wyniesie 0,23 mg/kg. Pierwsza dawka zostanie podana o godzinie 6 rano. Nawet trzeciego dnia, jeśli po jakiejkolwiek dawce wystąpią zdarzenia niepożądane, ale takie, które ustąpią w ciągu 8 godzin po tej dawce, będziemy nadal zmniejszać dawkę o 33%. Jeśli ten protokół redukcji dawki nie wyeliminuje zdarzeń niepożądanych, pacjent nie otrzyma więcej ketaminy. Ponadto, kolejni pacjenci otrzymają 33% redukcję doustnych dawek ketaminy w dniu 3.

Podczas pobytu w szpitalu przez 3 dni, w przypadku wystąpienia bólu przebijającego, wszyscy pacjenci otrzymają standardowe leki przeciwbólowe. Wszyscy pacjenci zostaną wypisani zgodnie ze standardowym protokołem wypisu.

Przewidywane zdarzenia niepożądane Jeśli u pacjenta wystąpią zdarzenia niepożądane, będą one ściśle monitorowane co godzinę, aż do ustąpienia zdarzenia. Czas trwania zdarzenia niepożądanego i czas jego rozwiązania zostaną zarejestrowane. Jeśli zdarzenie niepożądane ustąpi, następna zaplanowana dawka zostanie zmniejszona o 33%. Każde zdarzenie niepożądane zostanie ocenione przez głównego badacza i zostanie dokonana ocena znaczenia klinicznego.