Una sperimentazione clinica pilota di ketamina orale per la gestione del dolore acuto dopo l'intervento chirurgico di amputazione

Uno studio clinico prospettico in aperto per ridurre l'incidenza degli effetti collaterali attesi della dose orale di ketamina somministrata prima e dopo l'intervento chirurgico, in 10 soggetti sottoposti ad amputazione elettiva dell'arto inferiore. L'outcome primario è l'incidenza di eventi avversi. Le misure di esito secondarie sono la diminuzione dei livelli di dolore acuto e la diminuzione dell'incidenza del dolore del moncone e dell'arto fantasma a 6 mesi. L'iscrizione dei partecipanti avverrà presso il Rush University Medical Center (Rush), Chicago, Illinois. I partecipanti autorizzati saranno inclusi nello studio sottoposto ad amputazione elettiva dell'arto inferiore per tutte le cause.

Razionale per l'uso orale di ketamina per il dolore acuto dopo l'intervento chirurgico di amputazione:

L'analgesico comune, la morfina, ha una finestra terapeutica ristretta e numerosi effetti collaterali.1 La ketamina è un composto chimicamente stabile, non oppioide con proprietà analgesiche a basse dosi. Inoltre, la ketamina stimola il sistema cardio-respiratorio che è di grande beneficio nei pazienti feriti.2-4 La ketamina viene generalmente somministrata per via endovenosa (IV) e fornisce analgesia attraverso l'antagonismo del recettore N-metil-D-asparato (NMDA). La ketamina ha l'ulteriore vantaggio di un ampio indice di sicurezza terapeutica. La ketamina IV ha dimostrato di fornire analgesia postoperatoria in molti studi clinici; in particolare per ridurre il consumo di oppioidi.5 È stato dimostrato che il dolore acuto grave progredisce in dolore cronico a causa della sensibilizzazione centrale.6 Studi limitati hanno dimostrato che la ketamina perioperatoria per via endovenosa riduce l'incidenza del dolore cronico dopo l'intervento chirurgico. Tuttavia, la via di somministrazione endovenosa della ketamina presenta limitazioni dovute alle difficoltà di posizionamento endovenoso in determinate situazioni tattiche. Pertanto, l'uso di ketamina orale (non oppioide) ai fini della gestione del dolore acuto dopo traumi o interventi chirurgici è altamente desiderabile.

Studi di farmacocinetica: la ketamina orale può sembrare svantaggiosa a causa della biodisponibilità del 17%, dovuta principalmente al metabolismo del farmaco di primo passaggio nel fegato. Tuttavia, non vi è un'ampia variabilità nella biodisponibilità da paziente a paziente (media 16,6%, errore standard (SE) = 2,8%) e quindi è possibile ottenere un dosaggio orale prevedibile. Sebbene i ricercatori abbiano testato formulazioni con somministrazione transmucosale sublinguale o buccale di ketamina, in pratica non riescono ad aumentare la biodisponibilità della ketamina rispetto alla ketamina orale. La ketamina come spray nasale è problematica per l'uso acuto, poiché la quantità di farmaco è difficile da controllare usando un atomizzatore.

Giorno 1 (giorno dell'intervento) Prima dell'intervento: una dose analgesica della ketamina orale (1,0 mg/kg) verrà somministrata un'ora prima dell'intervento nell'area di attesa preoperatoria.

Se il soggetto sta vivendo eventi avversi (ad es. allucinazioni) dalla dose preoperatoria di 1,0 mg/kg di ketamina, quindi qualsiasi ulteriore somministrazione di ketamina sarà ritardata fino al giorno successivo (giorno 2). Inoltre, i soggetti successivi riceveranno una riduzione del 33% della dose preoperatoria (es. 0,67mg/kg).

Dopo l'intervento chirurgico: nella sala di risveglio, quando i soggetti sono in grado di deglutire e se non si sono verificati eventi avversi dalla dose di ketamina pre-operatoria, verrà somministrata ketamina per via orale (1,0 mg/kg) (ma non prima di 8 ore dopo l'intervento chirurgico). dose preoperatoria). Nessuna dose verrà somministrata dopo la mezzanotte.

Se gli eventi avversi non si risolvono entro la mattina successiva (giorno 2), la ketamina orale verrà interrotta. Inoltre, i soggetti successivi riceveranno una riduzione del 33% della dose della sala di risveglio e/o l'ultima dose del Giorno 1.

Giorno 2 (primo giorno post-operatorio) I soggetti riceveranno ketamina per via orale (1,0 mg/kg) 3 volte al giorno. La prima dose verrà somministrata alle 6 del mattino. Se un soggetto manifesta eventi avversi dopo la prima dose, ma uno che si risolve entro 8 ore dopo tale dose, la seconda dose sarà ridotta del 33% (da 1,0 mg/mg a 0,67 mg /kg). Se un soggetto manifesta eventi avversi dopo la seconda dose, ma che si risolvono entro 8 ore, la dose sarà nuovamente ridotta del 33% (da 0,67 mg/kg a 0,45 mg/kg). Se questo protocollo di riduzione della dose non elimina gli eventi avversi, la ketamina orale verrà interrotta. Inoltre, i soggetti successivi riceveranno una riduzione del 33% delle dosi orali di ketamina del giorno 2

Giorno 3 (secondo giorno post-operatorio) (periodo di riduzione graduale) I soggetti riceveranno ketamina per via orale a metà della dose finale del giorno precedente (0,5 mg/kg se non si sono verificate riduzioni della dose), 3 volte al giorno. Ad esempio, se la dose dei soggetti è già di 0,45 mg/kg rispetto alle riduzioni del giorno precedente, la dose del terzo giorno sarà di 0,23 mg/kg. La prima dose verrà somministrata alle 6 del mattino. Anche il terzo giorno se ci sono eventi avversi dopo qualsiasi dose, ma che si risolvono entro 8 ore dopo quella dose, continueremo a ridurre la dose del 33%. Se questo protocollo di riduzione della dose non elimina gli eventi avversi, il soggetto non riceverà più ketamina. Inoltre, i soggetti successivi riceveranno una riduzione del 33% delle dosi orali di ketamina del giorno 3.

Durante la permanenza in ospedale per 3 giorni, in caso di dolore episodico intenso, tutti i soggetti riceveranno farmaci standard per il controllo del dolore. Tutti i soggetti saranno dimessi secondo il protocollo di dimissione standard.

Eventi avversi previsti Se un soggetto sperimenta eventi avversi, i soggetti saranno attentamente monitorati ogni ora fino alla risoluzione dell'evento. Verranno registrati la durata dell'evento avverso e il tempo di risoluzione. Se l'evento avverso si risolve, la successiva dose programmata sarà ridotta del 33%. Ogni evento avverso sarà valutato dal ricercatore principale e verrà effettuata una determinazione della rilevanza clinica.