Een klinische pilotproef met orale ketamine voor acute pijnbehandeling na amputatiechirurgie

Een prospectieve open-label klinische studie om de incidentie van verwachte bijwerkingen van orale dosis ketamine vóór en na de operatie te verminderen bij 10 proefpersonen die een electieve amputatie van de onderste extremiteit ondergingen. De primaire uitkomstmaat is de incidentie van bijwerkingen. Secundaire uitkomstmaten zijn verlaagde acute pijnniveaus en verminderde incidentie van stomp- en fantoompijn na 6 maanden. Inschrijving van deelnemers vindt plaats in het Rush University Medical Center (Rush), Chicago, Illinois. Toegestane deelnemers zullen worden opgenomen in de studie die een electieve amputatie van de onderste extremiteit door alle oorzaken ondergaat.

Rationale voor het gebruik van orale ketamine voor acute pijn na amputatiechirurgie:

Het gewone analgeticum, morfine, heeft een smal therapeutisch venster en tal van bijwerkingen.1 Ketamine is een chemisch stabiele verbinding, niet-opioïde met pijnstillende eigenschappen bij lage doses. Bovendien stimuleert ketamine het cardio-respiratoire systeem, wat van groot voordeel is bij geblesseerde patiënten.2-4 Ketamine wordt over het algemeen toegediend via de intraveneuze (IV) route en biedt analgesie via antagonisme van de N-methyl-D-asparaatreceptor (NMDA). Ketamine heeft het extra voordeel van een brede therapeutische veiligheidsindex. In veel klinische onderzoeken is aangetoond dat intraveneuze ketamine postoperatieve pijnstilling geeft; in het bijzonder om het gebruik van opioïden te verminderen.5 Er is aangetoond dat ernstige acute pijn zich ontwikkelt tot chronische pijn als gevolg van centrale sensitisatie.6 In beperkte onderzoeken is aangetoond dat peri-operatieve intraveneuze ketamine de incidentie van chronische pijn na een operatie vermindert. De IV-toedieningsroute van ketamine heeft echter beperkingen vanwege problemen met IV-plaatsing in bepaalde tactische situaties. Daarom is het gebruik van orale ketamine (niet-opioïde) voor acute pijnbestrijding na een trauma of operatie zeer wenselijk.

Farmacokinetische studies: orale ketamine kan nadelig lijken vanwege de biologische beschikbaarheid van 17%, voornamelijk vanwege het first-pass geneesmiddelmetabolisme in de lever. Er is echter geen grote variabiliteit in biologische beschikbaarheid van patiënt tot patiënt (gemiddeld 16,6%, standaardfout (SE) = 2,8%) en daarom kan een voorspelbare orale dosering worden bereikt. Hoewel onderzoekers formuleringen hebben getest met sublinguale of buccale transmucosale toediening van ketamine, slagen ze er in de praktijk niet in de biologische beschikbaarheid van ketamine te verhogen ten opzichte van orale ketamine. Ketamine als neusspray is problematisch voor acuut gebruik, omdat de hoeveelheid medicijn moeilijk te beheersen is met een verstuiver.

Dag 1 (dag van de operatie) Voor de operatie: Een uur voor de operatie wordt een analgetische dosis van de orale ketamine (1,0 mg/kg) toegediend in de preoperatieve wachtruimte.

Als de proefpersoon bijwerkingen ervaart (bijv. hallucinaties) vanaf de dosis ketamine van 1,0 mg/kg vóór de operatie, dan wordt elke volgende dosis ketamine uitgesteld tot de volgende dag (dag 2). Bovendien krijgen volgende proefpersonen een verlaging van 33% van de preoperatieve dosis (d.w.z. 0,67mg/kg).

Na de operatie: In de verkoeverkamer, wanneer proefpersonen kunnen slikken, en als er geen bijwerkingen waren van de dosis ketamine vóór de operatie, zal orale ketamine (1,0 mg/kg) worden toegediend (maar niet eerder dan 8 uur na de operatie). dosis vóór de operatie). Na middernacht worden geen doses toegediend.

Als de bijwerkingen de volgende ochtend (dag 2) niet zijn verdwenen, wordt de orale ketamine stopgezet. Bovendien krijgen volgende proefpersonen een verlaging van 33% van de verkoeverkamerdosis en/of de laatste dosis van dag 1.

Dag 2 (eerste postoperatieve dag) De proefpersonen krijgen 3 maal daags oraal ketamine (1,0 mg/kg). De eerste dosis wordt om 6.00 uur 's ochtends toegediend. Als een proefpersoon na de eerste dosis bijwerkingen ervaart, maar deze binnen 8 uur na die dosis verdwijnen, wordt de tweede dosis met 33% verlaagd (1,0 mg/mg tot 0,67 mg). /kg). Als een proefpersoon bijwerkingen ervaart na de tweede dosis, maar een die binnen 8 uur verdwijnt, wordt de dosis opnieuw verlaagd met 33% (0,67 mg/kg tot 0,45 mg/kg). Als dit dosisverlagingsprotocol de bijwerkingen niet elimineert, wordt orale ketamine stopgezet. Bovendien krijgen volgende proefpersonen een verlaging van 33% van de orale doses ketamine op dag 2

Dag 3 (tweede postoperatieve dag) (afbouwperiode) De proefpersonen krijgen oraal ketamine toegediend in de helft van de laatste dosis van de vorige dag (0,5 mg/kg als er geen dosisverlagingen hebben plaatsgevonden), 3 keer per dag. Als de dosis van de proefpersoon bijvoorbeeld al 0,45 mg/kg is ten opzichte van de verlagingen van de vorige dag, dan zal de dosis voor de derde dag 0,23 mg/kg zijn. De eerste dosis wordt om 6 uur toegediend. Zelfs op de derde dag als er bijwerkingen zijn na een dosis, maar een die binnen 8 uur na die dosis verdwijnt, zullen we doorgaan met het verlagen van de dosis met 33%. Als dit dosisverlagingsprotocol de bijwerkingen niet elimineert, krijgt de proefpersoon geen ketamine meer. Bovendien krijgen volgende proefpersonen een verlaging van 33% van de orale doses ketamine op dag 3.

Als er gedurende 3 dagen in het ziekenhuis doorbraakpijn optreedt, krijgen alle proefpersonen standaard pijnstillende medicatie. Alle proefpersonen worden ontslagen volgens het standaard ontslagprotocol.

Verwachte ongewenste voorvallen Als een proefpersoon bijwerkingen ervaart, worden de proefpersonen elk uur nauwlettend gevolgd totdat de gebeurtenis is verdwenen. De duur van de bijwerkingen en de oplossingstijd worden geregistreerd. Als de bijwerking verdwijnt, wordt de volgende geplande dosis met 33% verlaagd. Elke bijwerking zal worden beoordeeld door de hoofdonderzoeker en er zal een klinische relevantie worden bepaald.