Eine klinische Pilotstudie mit oralem Ketamin zur Behandlung akuter Schmerzen nach Amputationsoperationen

Eine prospektive offene klinische Studie zur Verringerung der Inzidenz der erwarteten Nebenwirkungen einer oral verabreichten Ketamindosis vor und nach der Operation bei 10 Probanden, die sich einer elektiven Amputation der unteren Extremität unterziehen. Der primäre Endpunkt ist die Inzidenz unerwünschter Ereignisse. Sekundäre Endpunkte sind verringerte akute Schmerzen und eine verringerte Inzidenz von Stumpf- und Phantomschmerzen nach 6 Monaten. Die Anmeldung der Teilnehmer erfolgt am Rush University Medical Center (Rush), Chicago, Illinois. Eingewilligte Teilnehmer werden in die Studie aufgenommen, die sich einer elektiven Amputation der unteren Extremität aus allen Gründen unterziehen.

Gründe für die Anwendung von oralem Ketamin bei akuten Schmerzen nach einer Amputationsoperation:

Das gebräuchliche Analgetikum Morphin hat ein enges therapeutisches Fenster und zahlreiche Nebenwirkungen.1 Ketamin ist eine chemisch stabile Verbindung, kein Opioid mit analgetischen Eigenschaften bei niedrigen Dosen. Darüber hinaus stimuliert Ketamin das Herz-Kreislauf-System, was bei verletzten Patienten von großem Nutzen ist.2-4 Ketamin wird im Allgemeinen auf intravenösem (IV) Weg verabreicht und stellt Analgesie durch Antagonismus des N-Methyl-D-Asparat (NMDA)-Rezeptors bereit. Ketamin hat den zusätzlichen Vorteil eines breiten therapeutischen Sicherheitsindex. IV Ketamin hat sich in vielen klinischen Studien als postoperative Analgesie erwiesen; insbesondere zur Reduzierung des Opioidkonsums.5 Es wurde gezeigt, dass schwere akute Schmerzen aufgrund einer zentralen Sensibilisierung zu chronischen Schmerzen fortschreiten.6 In begrenzten Studien wurde gezeigt, dass perioperatives intravenöses Ketamin das Auftreten chronischer Schmerzen nach der Operation verringert. Der IV-Verabreichungsweg von Ketamin hat jedoch Einschränkungen aufgrund von Schwierigkeiten bei der IV-Platzierung in bestimmten taktischen Situationen. Daher ist die Verwendung von oralem Ketamin (Nicht-Opioid) zum Zweck der akuten Schmerzbehandlung nach einem Trauma oder einer Operation sehr wünschenswert.

Pharmakokinetische Studien: Oral verabreichtes Ketamin kann aufgrund einer Bioverfügbarkeit von 17 % nachteilig erscheinen, was hauptsächlich auf den First-Pass-Metabolismus des Arzneimittels in der Leber zurückzuführen ist. Es gibt jedoch keine große Variabilität der Bioverfügbarkeit von Patient zu Patient (Mittelwert 16,6 %, Standardfehler (SE) = 2,8 %), und daher kann eine vorhersagbare orale Dosierung erreicht werden. Obwohl Forscher Formulierungen mit sublingualer oder bukkaler transmukosaler Verabreichung von Ketamin getestet haben, gelingt es ihnen in der Praxis nicht, die Bioverfügbarkeit von Ketamin gegenüber oralem Ketamin zu erhöhen. Ketamin als Nasenspray ist für den akuten Gebrauch problematisch, da die Wirkstoffmenge mit einem Zerstäuber schwer zu kontrollieren ist.

Tag 1 (Tag der Operation) Vor der Operation: Eine Stunde vor der Operation wird eine analgetische Dosis des oralen Ketamins (1,0 mg/kg) im präoperativen Haltebereich verabreicht.

Wenn das Subjekt irgendwelche unerwünschten Ereignisse erfährt (z. Halluzinationen) von der präoperativen Dosis von 1,0 mg/kg Ketamin, dann wird jede weitere Ketamindosierung bis zum nächsten Tag (Tag 2) verschoben. Darüber hinaus erhalten nachfolgende Probanden eine 33 %ige Reduktion der präoperativen Dosis (d. h. 0,67 mg/kg).

Nach der Operation: Im Aufwachraum, wenn die Probanden schlucken können und keine Nebenwirkungen durch die präoperative Ketamindosis aufgetreten sind, wird orales Ketamin (1,0 mg/kg) verabreicht (jedoch nicht früher als 8 Stunden nach der Operation). Dosis vor der Operation). Nach Mitternacht werden keine Dosen verabreicht.

Wenn die Nebenwirkungen bis zum nächsten Morgen (Tag 2) nicht abgeklungen sind, wird das orale Ketamin abgesetzt. Darüber hinaus erhalten nachfolgende Probanden eine 33 %ige Reduzierung der Dosis im Aufwachraum und/oder der letzten Dosis von Tag 1.

Tag 2 (erster postoperativer Tag) Die Probanden erhalten dreimal täglich orales Ketamin (1,0 mg/kg). Die erste Dosis wird um 6 Uhr morgens verabreicht. Wenn bei einem Patienten nach der ersten Dosis Nebenwirkungen auftreten, die jedoch innerhalb von 8 Stunden nach dieser Dosis abklingen, wird die zweite Dosis um 33 % (1,0 mg/mg bis 0,67 mg) reduziert /kg). Wenn bei einem Probanden nach der zweiten Dosis Nebenwirkungen auftreten, die jedoch innerhalb von 8 Stunden abklingen, wird die Dosis erneut um 33 % (0,67 mg/kg bis 0,45 mg/kg) reduziert. Wenn dieses Dosisreduktionsprotokoll keine unerwünschten Ereignisse beseitigt, wird das orale Ketamin abgesetzt. Darüber hinaus erhalten nachfolgende Probanden eine 33%ige Reduzierung der oralen Ketamindosen an Tag 2

Tag 3 (zweiter postoperativer Tag) (Ausschleichphase) Die Probanden erhalten dreimal täglich oral Ketamin in der Hälfte der Enddosis des Vortages (0,5 mg/kg, wenn keine Dosisreduktionen erfolgt sind). Wenn zum Beispiel die Dosis der Probanden bereits bei 0,45 mg/kg von den Reduktionen am Vortag liegt, beträgt die dritte Tagesdosis 0,23 mg/kg. Die erste Dosis wird um 6 Uhr morgens verabreicht. Auch am dritten Tag, wenn nach einer Dosis unerwünschte Ereignisse auftreten, die jedoch innerhalb von 8 Stunden nach dieser Dosis verschwinden, werden wir die Dosis weiterhin um 33 % reduzieren. Wenn dieses Dosisreduktionsprotokoll keine unerwünschten Ereignisse beseitigt, erhält die Person kein Ketamin mehr. Darüber hinaus erhalten nachfolgende Probanden eine 33%ige Reduzierung der oralen Ketamindosen an Tag 3.

Sollten während des 3-tägigen Krankenhausaufenthaltes Durchbruchschmerzen auftreten, erhalten alle Probanden Standardmedikamente zur Schmerzkontrolle. Alle Probanden werden gemäß dem Standardentlassungsprotokoll entlassen.

Erwartete unerwünschte Ereignisse Wenn bei einem Probanden unerwünschte Ereignisse auftreten, werden die Probanden stündlich engmaschig überwacht, bis das Ereignis abgeklungen ist. Die Dauer des unerwünschten Ereignisses und die Lösungszeit werden aufgezeichnet. Wenn das unerwünschte Ereignis abklingt, wird die nächste geplante Dosis um 33 % reduziert. Jedes unerwünschte Ereignis wird vom Hauptprüfarzt bewertet und es wird eine Bestimmung der klinischen Relevanz vorgenommen.