Пилотное клиническое испытание перорального кетамина для купирования острой боли после операции по ампутации

Проспективное открытое клиническое исследование по снижению частоты ожидаемых побочных эффектов перорального приема кетамина до и после операции у 10 пациентов, перенесших плановую ампутацию нижней конечности. Первичным критерием исхода является частота нежелательных явлений. Вторичными показателями исхода являются снижение уровня острой боли и снижение частоты культевых и фантомных болей в конечностях через 6 месяцев. Набор участников будет происходить в Медицинском центре Университета Раш (Раш), Чикаго, Иллинойс. Согласованные участники будут включены в исследование, подвергающееся плановой ампутации нижней конечности по любым причинам.

Обоснование использования перорального кетамина при острой боли после операции по ампутации:

Распространенный анальгетик морфин имеет узкое терапевтическое окно и многочисленные побочные эффекты.1 Кетамин — это химически стабильное соединение, не являющееся опиоидом, обладающее обезболивающими свойствами в низких дозах. Кроме того, кетамин стимулирует сердечно-дыхательную систему, что очень полезно для травмированных пациентов.2-4 Кетамин обычно вводят внутривенно (в/в) и обеспечивают обезболивание за счет антагонизма рецептора N-метил-D-аспарата (NMDA). Кетамин имеет дополнительное преимущество в виде широкого индекса терапевтической безопасности. Было показано, что кетамин внутривенно обеспечивает послеоперационную анальгезию во многих клинических испытаниях; в частности, для снижения потребления опиоидов.5 Было показано, что сильная острая боль прогрессирует до хронической боли из-за центральной сенсибилизации. 6 Периоперационный внутривенный кетамин, как было показано в ограниченных исследованиях, снижает частоту хронической боли после операции. Однако внутривенный путь введения кетамина имеет ограничения из-за трудностей с внутривенным введением в определенных тактических ситуациях. Таким образом, использование перорального кетамина (ненаркотического) для купирования острой боли после травмы или хирургического вмешательства весьма желательно.

Фармакокинетические исследования. Пероральный прием кетамина может показаться неблагоприятным из-за 17% биодоступности, в основном из-за пресистемного метаболизма препарата в печени. Однако не существует большой вариабельности биодоступности от пациента к пациенту (в среднем 16,6%, стандартная ошибка (SE) = 2,8%), и, следовательно, может быть достигнута предсказуемая пероральная доза. Хотя исследователи протестировали составы с сублингвальным или трансбуккальным введением кетамина через слизистую оболочку, на практике они не смогли увеличить биодоступность кетамина по сравнению с пероральным введением кетамина. Кетамин в виде назального спрея проблематичен при остром применении, так как количество препарата трудно контролировать с помощью распылителя.

День 1 (день операции) Перед операцией: Анальгетическая доза кетамина перорально (1,0 мг/кг) будет вводиться за час до операции в предоперационной зоне ожидания.

Если субъект испытывает какие-либо нежелательные явления (например, галлюцинации) после предоперационной дозы кетамина 1,0 мг/кг, то любое дальнейшее введение кетамина будет отложено до следующего дня (День 2). Кроме того, последующие субъекты получат 33% снижение предоперационной дозы (т.е. 0,67 мг/кг).

После операции: в послеоперационной палате, когда субъекты могут глотать, и если не было побочных эффектов от предоперационной дозы кетамина, будет назначен пероральный кетамин (1,0 мг/кг) (но не ранее, чем через 8 часов после операции). предоперационная доза). Никакие дозы не будут вводиться после полуночи.

Если нежелательные явления не исчезнут к следующему утру (день 2), пероральный прием кетамина будет прекращен. Кроме того, последующие субъекты получат 33% снижение дозы в послеоперационной палате и/или последнюю дозу в День 1.

День 2 (первый день после операции) Субъекты будут получать кетамин перорально (1,0 мг/кг) 3 раза в день. Первая доза будет введена в 6 часов утра. Если у субъекта возникнут какие-либо побочные эффекты после первой дозы, но они исчезнут в течение 8 часов после этой дозы, вторая доза будет уменьшена на 33% (от 1,0 мг/мг до 0,67 мг). /кг). Если у субъекта возникнут какие-либо нежелательные явления после второй дозы, но они исчезнут в течение 8 часов, доза будет снова снижена на 33% (от 0,67 мг/кг до 0,45 мг/кг). Если этот протокол снижения дозы не устранит нежелательные явления, пероральный прием кетамина будет прекращен. Кроме того, последующие субъекты получат снижение пероральных доз кетамина на 2-й день на 33%.

День 3 (второй послеоперационный день) (период снижения дозы) Субъекты будут получать кетамин перорально в половине конечной дозы предыдущего дня (0,5 мг/кг, если не произошло снижения дозы) 3 раза в день. Например, если доза субъекта уже составляет 0,45 мг/кг после снижения в предыдущий день, то доза третьего дня будет составлять 0,23 мг/кг. Первая доза будет вводиться в 6 часов утра. Даже на третий день, если есть нежелательные явления после любой дозы, но которые проходят в течение 8 часов после этой дозы, мы будем продолжать снижать дозу на 33%. Если этот протокол снижения дозы не устраняет нежелательные явления, то субъект больше не будет получать кетамин. Кроме того, последующие субъекты получат 33-процентное снижение пероральных доз кетамина на 3-й день.

Во время пребывания в больнице в течение 3 дней, в случае возникновения прорывной боли, все субъекты будут получать стандартные обезболивающие препараты. Все субъекты будут выписаны в соответствии со стандартным протоколом выписки.

Ожидаемые неблагоприятные события Если у субъекта возникают неблагоприятные явления, субъекты будут находиться под пристальным наблюдением каждый час до тех пор, пока событие не разрешится. Продолжительность нежелательного явления и время разрешения будут записаны. Если нежелательное явление исчезнет, ​​следующая запланированная доза будет снижена на 33%. Каждое нежелательное явление будет оцениваться Главным исследователем, после чего будет вынесено определение клинической значимости.