Et klinisk pilotforsøg med oral ketamin til akut smertebehandling efter amputationskirurgi

Et prospektivt åbent klinisk forsøg med henblik på at reducere forekomsten af ​​forventede bivirkninger ved oral ketamin-dosis indgivet prækirurgi og postkirurgi hos 10 forsøgspersoner, der gennemgår elektiv amputation af underekstremiteten. Det primære resultatmål er forekomsten af ​​uønskede hændelser. Sekundære udfaldsmål er nedsatte akutte smerteniveauer og nedsat forekomst af stub- og fantomlemsmerter efter 6 måneder. Tilmelding af deltagere vil finde sted på Rush University Medical Center (Rush), Chicago, Illinois. Samtykkede deltagere vil blive inkluderet i undersøgelsen, der gennemgår elektiv amputation af underekstremiteten af ​​alle årsager.

Begrundelse for at bruge oral ketamin til akutte smerter efter amputationsoperation:

Det almindelige analgetikum, morfin, har et snævert terapeutisk vindue og adskillige bivirkninger.1 Ketamin, er en kemisk stabil forbindelse, ikke-opioid med smertestillende egenskaber ved lave doser. Derudover stimulerer ketamin det kardio-respiratoriske system, hvilket er til stor gavn hos tilskadekomne patienter.2-4 Ketamin indgives generelt intravenøst ​​(IV) og giver analgesi via antagonisme af N-methyl-D-asparat (NMDA)-receptoren. Ketamin har den ekstra fordel af et bredt terapeutisk sikkerhedsindeks. IV ketamin har vist sig at give postoperativ analgesi i mange kliniske forsøg; især for at reducere opioidforbruget.5 Alvorlige akutte smerter har vist sig at udvikle sig til kroniske smerter på grund af central sensibilisering.6 Perioperativ IV ketamin har i begrænsede undersøgelser vist sig at reducere forekomsten af ​​kroniske smerter efter operation. Imidlertid har IV administrationsvejen for ketamin begrænsninger på grund af vanskeligheder med IV-placering i visse taktiske situationer. Derfor er brugen af ​​oral ketamin (ikke-opioid) med henblik på akut smertebehandling efter traumer eller operation yderst ønskelig.

Farmakokinetiske undersøgelser: Oral ketamin kan virke ufordelagtig på grund af 17 % biotilgængelighed, hovedsageligt på grund af first-pass stofmetabolisme i leveren. Der er dog ikke stor variation i biotilgængelighed fra patient til patient (gennemsnitlig 16,6 %, standardfejl (SE) = 2,8 %), og derfor kan en forudsigelig oral dosering opnås. Selvom efterforskere har testet formuleringer med sublingual eller bukkal transmucosal administration af ketamin, formår de i praksis ikke at øge ketamin-biotilgængeligheden i forhold til oral ketamin. Ketamin som næsespray er problematisk ved akut brug, da mængden af ​​lægemiddel er svær at kontrollere ved hjælp af en forstøver.

Dag 1 (operationsdag) Før operation: En analgetisk dosis af den orale ketamin (1,0 mg/kg) vil blive administreret en time før operationen i det præoperative opholdsområde.

Hvis forsøgspersonen oplever uønskede hændelser (f. hallucinationer) fra 1,0 mg/kg dosis ketamin før operationen, så vil enhver yderligere ketamindosering blive forsinket til den følgende dag (dag 2). Derudover vil efterfølgende forsøgspersoner modtage en 33 % reduktion af dosis før operationen (dvs. 0,67 mg/kg).

Efter operation: På opvågningsrummet, når forsøgspersoner er i stand til at synke, og hvis der ikke var bivirkninger fra ketamindosen før operationen, vil oral ketamin (1,0 mg/kg) blive administreret (men tidligst 8 timer efter operationen). dosis før operationen). Ingen doser vil blive administreret efter midnat.

Hvis bivirkninger ikke er forsvundet næste morgen (dag 2), seponeres oral ketamin. Derudover vil efterfølgende forsøgspersoner modtage en reduktion på 33 % i opvågningsstuens dosis og/eller den sidste dosis på dag 1.

Dag 2 (første dag efter operation) Forsøgspersonerne vil modtage oral ketamin (1,0 mg/kg) 3 gange om dagen. Den første dosis vil blive indgivet kl. 06.00. Hvis et forsøgsperson oplever nogen bivirkninger efter den første dosis, men en der forsvinder inden for 8 timer efter den dosis, vil den anden dosis blive reduceret med 33 % (1,0 mg/mg til 0,67 mg) /kg). Hvis et forsøgsperson oplever nogen bivirkninger efter den anden dosis, men en der forsvinder inden for 8 timer, vil dosis blive reduceret igen med 33 % (0,67 mg/kg til 0,45 mg/kg). Hvis denne dosisreduktionsprotokol ikke eliminerer bivirkninger, vil oral ketamin seponeres. Derudover vil efterfølgende forsøgspersoner modtage en 33 % reduktion i de orale ketamindoser på dag 2

Dag 3 (anden dag efter operation) (nedtrapningsperiode) Forsøgspersonerne vil modtage oral ketamin ved halvdelen af ​​den sidste dags slutdosis (0,5 mg/kg, hvis der ikke er fundet dosisreduktioner), 3 gange dagligt. For eksempel, hvis forsøgspersonernes dosis allerede er på 0,45 mg/kg fra de foregående dags reduktioner, så vil den tredje dags dosis være 0,23 mg/kg. Den første dosis vil blive indgivet kl. 6.00. Selv på den tredje dag, hvis der er bivirkninger efter en dosis, men en der forsvinder inden for 8 timer efter den dosis, vil vi fortsætte med at reducere dosis med 33 %. Hvis denne dosisreduktionsprotokol ikke eliminerer bivirkninger, vil forsøgspersonen ikke modtage mere ketamin. Derudover vil efterfølgende forsøgspersoner modtage en reduktion på 33 % i dag 3 orale ketamindoser.

Mens de er på hospitalet i 3 dage, hvis der skulle opstå gennembrudssmerter, vil alle forsøgspersoner modtage smertestillende medicin som standard. Alle forsøgspersoner vil blive udskrevet i henhold til standard udskrivningsprotokol.

Forventede uønskede hændelser Hvis et forsøgsperson oplever uønskede hændelser, vil forsøgspersonerne blive overvåget nøje hver time, indtil hændelsen forsvinder. Uønskede hændelsers varighed og opløsningstid vil blive registreret. Hvis bivirkningen forsvinder, vil den næste planlagte dosis blive reduceret med 33 %. Hver uønsket hændelse vil blive vurderet af den primære investigator, og der vil blive foretaget en klinisk relevansbestemmelse.