Un ensayo clínico piloto de ketamina oral para el tratamiento del dolor agudo después de la cirugía de amputación

Un ensayo clínico prospectivo abierto para disminuir la incidencia de los efectos secundarios esperados de la dosis oral de ketamina administrada antes y después de la cirugía, en 10 sujetos sometidos a amputación electiva de la extremidad inferior. La medida de resultado primaria es la incidencia de eventos adversos. Las medidas de resultado secundarias son la disminución de los niveles de dolor agudo y la disminución de la incidencia de dolor en el muñón y el miembro fantasma a los 6 meses. La inscripción de los participantes se realizará en el Rush University Medical Center (Rush), Chicago, Illinois. Los participantes que hayan dado su consentimiento se incluirán en el estudio sometidos a amputación electiva de la extremidad inferior por todas las causas.

Justificación del uso de ketamina oral para el dolor agudo después de la cirugía de amputación:

El analgésico común, la morfina, tiene una ventana terapéutica estrecha y numerosos efectos secundarios.1 La ketamina es un compuesto químicamente estable, no opioide con propiedades analgésicas a dosis bajas. Además, la ketamina estimula el sistema cardiorrespiratorio lo que es de gran beneficio en pacientes lesionados.2-4 La ketamina generalmente se administra por vía intravenosa (IV) y proporciona analgesia mediante el antagonismo del receptor de N-metil-D-asparato (NMDA). La ketamina tiene el beneficio adicional de un amplio índice de seguridad terapéutica. Se ha demostrado que la ketamina IV proporciona analgesia posoperatoria en muchos ensayos clínicos; en particular para reducir el consumo de opioides.5 Se ha demostrado que el dolor agudo intenso progresa a dolor crónico debido a la sensibilización central.6 En estudios limitados se ha demostrado que la ketamina IV perioperatoria disminuye la incidencia de dolor crónico después de la cirugía. Sin embargo, la vía IV de administración de ketamina tiene limitaciones debido a las dificultades con la colocación IV en ciertas situaciones tácticas. Por lo tanto, el uso de ketamina oral (no opioide) para el tratamiento del dolor agudo después de un traumatismo o una cirugía es muy deseable.

Estudios farmacocinéticos: la ketamina oral puede parecer desventajosa debido a su biodisponibilidad del 17 %, principalmente debido al metabolismo del fármaco de primer paso en el hígado. Sin embargo, no existe una gran variabilidad en la biodisponibilidad de un paciente a otro (media 16,6 %, error estándar (SE) = 2,8 %) y, por lo tanto, se puede lograr una dosificación oral predecible. Aunque los investigadores han probado formulaciones con administración transmucosa sublingual o bucal de ketamina, en la práctica no logran aumentar la biodisponibilidad de la ketamina en comparación con la ketamina oral. La ketamina como aerosol nasal es problemática para el uso agudo, ya que la cantidad de droga es difícil de controlar usando un atomizador.

Día 1 (día de la cirugía) Antes de la cirugía: Se administrará una dosis analgésica de ketamina oral (1,0 mg/kg) una hora antes de la cirugía en el área de espera preoperatoria.

Si el sujeto experimenta algún evento adverso (p. alucinaciones) de la dosis de ketamina previa a la cirugía de 1,0 mg/kg, cualquier otra dosis de ketamina se retrasará hasta el día siguiente (Día 2). Además, los sujetos subsiguientes recibirán una reducción del 33 % de la dosis previa a la cirugía (es decir, 0,67 mg/kg).

Después de la cirugía: en la sala de recuperación, cuando los sujetos puedan tragar y si no hubo eventos adversos por la dosis de ketamina previa a la cirugía, se administrará ketamina oral (1,0 mg/kg) (pero no antes de las 8 horas posteriores a la cirugía). dosis previa a la cirugía). No se administrarán dosis después de la medianoche.

Si los eventos adversos no se han resuelto a la mañana siguiente (Día 2), se suspenderá la ketamina oral. Además, los sujetos subsiguientes recibirán una reducción del 33 % en la dosis de la sala de recuperación y/o la última dosis del Día 1.

Día 2 (primer día postoperatorio) Los sujetos recibirán ketamina oral (1,0 mg/kg) 3 veces al día. La primera dosis se administrará a las 6 a. m. Si un sujeto experimenta algún evento adverso después de la primera dosis, pero se resuelve dentro de las 8 horas posteriores a esa dosis, la segunda dosis se reducirá en un 33 % (1,0 mg/mg a 0,67 mg). /kg). Si un sujeto experimenta algún evento adverso después de la segunda dosis, pero se resuelve dentro de las 8 horas, la dosis se reducirá nuevamente en un 33 % (0,67 mg/kg a 0,45 mg/kg). Si este protocolo de reducción de dosis no elimina los eventos adversos, se suspenderá la ketamina oral. Además, los sujetos subsiguientes recibirán una reducción del 33 % en las dosis orales de ketamina del Día 2

Día 3 (segundo día posterior a la operación) (período de reducción gradual) Los sujetos recibirán ketamina oral a la mitad de la dosis final del día anterior (0,5 mg/kg si no se han producido reducciones de dosis), 3 veces al día. Por ejemplo, si la dosis de los sujetos ya es de 0,45 mg/kg de las reducciones del día anterior, entonces la dosis del tercer día será de 0,23 mg/kg. La primera dosis se administrará a las 6 AM. Incluso al tercer día, si hay eventos adversos después de cualquier dosis, pero uno que se resuelve dentro de las 8 horas posteriores a esa dosis, continuaremos reduciendo la dosis en un 33%. Si este protocolo de reducción de dosis no elimina los eventos adversos, entonces el sujeto no recibirá más ketamina. Además, los sujetos subsiguientes recibirán una reducción del 33 % en las dosis orales de ketamina del día 3.

Mientras estén en el hospital durante 3 días, en caso de que se produzca un dolor irruptivo, todos los sujetos recibirán medicación estándar para el control del dolor. Todos los sujetos serán dados de alta de acuerdo con el protocolo de alta estándar.

Eventos adversos anticipados Si un sujeto experimenta eventos adversos, los sujetos serán monitoreados de cerca cada hora hasta que el evento se resuelva. Se registrará la duración del evento adverso y el tiempo de resolución. Si el evento adverso se resuelve, la próxima dosis programada se reducirá en un 33%. Cada evento adverso será evaluado por el Investigador Principal y se tomará una determinación de relevancia clínica.