Pilotní klinická studie perorálního ketaminu pro léčbu akutní bolesti po amputační operaci

Prospektivní otevřená klinická studie ke snížení výskytu očekávaných vedlejších účinků perorálního ketaminu podané před operací a po operaci u 10 subjektů podstupujících elektivní amputaci dolní končetiny. Primárním měřítkem výsledku je výskyt nežádoucích účinků. Sekundárním výsledným ukazatelem je snížená hladina akutní bolesti a snížený výskyt bolesti pahýlu a fantomové končetiny po 6 měsících. Zápis účastníků proběhne v Rush University Medical Center (Rush), Chicago, Illinois. Souhlasní účastníci budou zařazeni do studie podstupující elektivní amputaci dolní končetiny ze všech příčin.

Odůvodnění pro použití perorálního ketaminu pro akutní bolest po amputační operaci:

Běžné analgetikum, morfin, má úzké terapeutické okno a četné vedlejší účinky.1 Ketamin je chemicky stabilní sloučenina, neopioidní látka s analgetickými vlastnostmi v nízkých dávkách. Ketamin navíc stimuluje kardio-respirační systém, což je velkým přínosem u zraněných pacientů.2-4 Ketamin se obecně podává intravenózní (IV) cestou a poskytuje analgezii prostřednictvím antagonismu receptoru N-methyl-D-asparatu (NMDA). Ketamin má další výhodu v podobě širokého indexu terapeutické bezpečnosti. V mnoha klinických studiích bylo prokázáno, že IV ketamin poskytuje pooperační analgezii; zejména snížit spotřebu opioidů.5 Bylo prokázáno, že těžká akutní bolest progreduje v chronickou bolest v důsledku centrální senzibilizace.6 V omezených studiích bylo prokázáno, že perioperační IV ketamin snižuje výskyt chronické bolesti po operaci. Nicméně IV cesta podávání ketaminu má omezení kvůli potížím s IV umístěním v určitých taktických situacích. Proto je vysoce žádoucí použití orálního ketaminu (neopioidu) pro účely zvládání akutní bolesti po traumatu nebo operaci.

Farmakokinetické studie: Perorální ketamin se může zdát nevýhodný kvůli 17% biologické dostupnosti, hlavně kvůli metabolismu léčiva při prvním průchodu játry. Neexistuje však velká variabilita biologické dostupnosti mezi jednotlivými pacienty (průměr 16,6 %, standardní chyba (SE) = 2,8 %), a proto lze dosáhnout předvídatelného perorálního dávkování. Ačkoli výzkumníci testovali formulace se sublinguálním nebo bukálním transmukosálním podáváním ketaminu, v praxi se jim nepodařilo zvýšit biologickou dostupnost ketaminu oproti orálnímu ketaminu. Ketamin jako nosní sprej je problematický pro akutní použití, protože množství léku je obtížné kontrolovat pomocí atomizéru.

Den 1 (den chirurgického zákroku) Před chirurgickým zákrokem: Jedna hodina před operací bude podána analgetická dávka perorálního ketaminu (1,0 mg/kg) do předoperační zadržovací oblasti.

Pokud subjekt pociťuje nějaké nežádoucí účinky (např. halucinace) z 1,0 mg/kg předoperační dávky ketaminu, pak bude jakékoli další dávkování ketaminu odloženo do následujícího dne (den 2). Kromě toho další subjekty obdrží 33% snížení předoperační dávky (tj. 0,67 mg/kg).

Po operaci: V zotavovací místnosti, kdy jsou subjekty schopny polykat a pokud se nevyskytly žádné nežádoucí účinky z předoperační dávky ketaminu, bude podán orální ketamin (1,0 mg/kg) (ale ne dříve než 8 hodin po předoperační dávka). Po půlnoci nebudou podávány žádné dávky.

Pokud se nežádoucí účinky do druhého rána (den 2) nevyřeší, bude perorální ketamin vysazen. Kromě toho dostanou další jedinci 33% snížení dávky v zotavovací místnosti a/nebo poslední dávky dne 1.

Den 2 (první den po operaci) Subjekty budou dostávat orálně ketamin (1,0 mg/kg) 3krát/den. První dávka bude podána v 6 hodin ráno. Pokud u subjektu dojde po první dávce k jakýmkoli nežádoucím příhodám, které však vymizí do 8 hodin po této dávce, bude druhá dávka snížena o 33 % (1,0 mg/mg až 0,67 mg /kg). Pokud subjekt po druhé dávce zaznamená jakékoli nežádoucí účinky, které však vymizí do 8 hodin, dávka se opět sníží o 33 % (0,67 mg/kg až 0,45 mg/kg). Pokud tento protokol snížení dávky neodstraní nežádoucí účinky, bude perorální ketamin vysazen. Navíc další subjekty obdrží 33% snížení perorálních dávek ketaminu v den 2

Den 3 (druhý den po operaci) (období postupného snižování) Subjekty budou dostávat orální ketamin v polovině poslední dávky předchozího dne (0,5 mg/kg, pokud nedošlo k žádnému snížení dávky), 3krát denně. Například, pokud je dávka subjektů již na 0,45 mg/kg ze snížení předchozího dne, pak bude dávka třetího dne 0,23 mg/kg. První dávka bude podána v 6 hodin ráno. Dokonce i třetí den, pokud se po jakékoli dávce vyskytnou nežádoucí účinky, které však vymizí do 8 hodin po této dávce, budeme pokračovat ve snižování dávky o 33 %. Pokud tento protokol snížení dávky neodstraní nežádoucí účinky, pak subjekt nebude dostávat žádný další ketamin. Kromě toho další subjekty obdrží 33% snížení perorálních dávek ketaminu v den 3.

Pokud jsou v nemocnici po dobu 3 dnů, pokud by se objevila průlomová bolest, všechny subjekty dostanou standardní péči léky na kontrolu bolesti. Všechny předměty budou propuštěny podle standardního propouštěcího protokolu.

Předpokládané nežádoucí příhody Pokud subjekt zaznamená nežádoucí příhody, budou subjekty pečlivě sledovány každou hodinu, dokud příhoda nevymizí. Doba trvání nepříznivé události a doba řešení bude zaznamenána. Pokud nežádoucí příhoda odezní, další plánovaná dávka se sníží o 33 %. Každá nežádoucí příhoda bude posouzena hlavním zkoušejícím a bude učiněno rozhodnutí o klinické relevanci.