Étude sur la migration DC pour le GBM nouvellement diagnostiqué (ELEVATE)
Évaluation du dépassement de la migration limitée et de l'amélioration des vaccins à cellules dendritiques spécifiques au cytomégalovirus avec un préconditionnement adjuvant contre le TEtanos chez les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Un maximum de 100 patients atteints d'un GBM de grade IV réséqué et nouvellement diagnostiqué par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) seront recrutés dans cette étude, dans l'espoir qu'environ 79 patients seront randomisés pour un traitement ultérieur après la fin de la radiothérapie avec le témozolomide concomitant. Depuis mars 2017, la randomisation dans le groupe III est terminée. Tous les patients consentants subiront une leucaphérèse après résection pour la récolte des lymphocytes du sang périphérique (PBL) pour la génération de DC. Les patients recevront ensuite une radiothérapie (RT) et du TMZ concomitant à une dose cible standard de 75 mg/m^2/j. Les patients doivent commencer la radiothérapie dans les 6 semaines environ suivant la chirurgie. Les patients qui présentent une maladie progressive pendant la radiothérapie, qui dépendent de suppléments de stéroïdes au-dessus des niveaux physiologiques au moment de la première vaccination, qui sont incapables de tolérer le TMZ, ou dont les CD ou les PBL ne répondent pas aux critères de libération seront retirés de l'étude et remplacés et ne subiront pas répéter la leucaphérèse. Pour les patients dont la leucaphérèse initiale donne moins de 3 vaccins, une leucaphérèse répétée peut être obtenue au moins 2 semaines après la leucaphérèse précédente (et peut être répétée si nécessaire) si les analyses sanguines de pré-phérèse se situent dans les paramètres du centre d'aphérèse et tant que cela n'entraîne pas de retard significatif dans le traitement du patient.
Après RT et TMZ concomitant, les patients seront ensuite randomisés et commenceront le cycle initial de TMZ à une dose cible standard de 150-200mg/m^2/j pendant 5 jours à la discrétion de l'oncologue traitant 4 (± 2) semaines après terminer la RT. Le cycle d'étude de TMZ comprend une dose ciblée de 150-200 mg/m^2/j pendant 5 jours toutes les 5 (± 1) semaines. Tous les patients recevront jusqu'à un total de 10 vaccins DC administrés bilatéralement au niveau de l'aine à moins qu'une progression ne se produise. Les vaccins DC seront administrés par voie intradermique (i.d.) et répartis également dans les deux régions inguinales. Les vaccins DC #1-3 seront administrés toutes les deux semaines, retardant ainsi le début du cycle 2 de TMZ. Les patients seront ensuite vaccinés en conjonction avec les cycles TMZ suivants toutes les 5 (± 1) semaines pour un total de 6 à 12 cycles après RT à la discrétion de l'oncologue traitant. Les CD seront administrés au jour 21 ± 2 jours de chaque cycle TMZ. Les vaccinations DC se poursuivront pendant les cycles TMZ jusqu'à un total de 10 à moins qu'une progression ne se produise.
Avant la première vaccination contre les DC, tous les patients recevront une immunisation avec 0,5 ml de Td par voie intramusculaire dans le muscle deltoïde pour assurer une immunité adéquate contre l'antigène tétanique. Ceux affectés au groupe III recevront des perfusions de basiliximab 20 mg 1 semaine avant le 1er et 1 semaine avant le 2ème vaccin. Au moment du quatrième vaccin DC, les patients recevront un préconditionnement par groupe assigné (Groupe I-DC non pulsées i.d. ; Groupe II-Td i.d. ; Groupe III-Td i.d.). Une dose unique d'anatoxine Td (1 unité de floculation, dans 0,3 millilitre (mL) de solution saline pour un volume total de 0,4 mL) ou 0,4 mL de 1 x 10^6 DC autologues non pulsées dans une solution saline sera administrée d'un seul côté du aine, et 0,4 ml de solution saline administrée du côté controlatéral 12 à 24 heures avant le quatrième vaccin DC, qui est toujours administré bilatéralement au niveau de l'aine. Les patients des groupes I et II recevront ensuite des DC marquées à l'111In pour comparer les effets de différentes préparations cutanées sur la migration des DC, suivis d'une imagerie par tomodensitométrie d'émission à photon unique et tomodensitométrie (SPECT/CT) immédiatement et 1 et 2 jours après l'injection . Le groupe III ne fera pas l'objet d'études de migration. Les groupes I et II seront en double aveugle. Le groupe III ne sera pas en aveugle.
Tous les patients subiront à nouveau une leucaphérèse pour un suivi immunologique avec une évaluation spécifique des réponses immunitaires cellulaires et humorales spécifiques à l'antigène de base et d'autres générations de DC 4 (± 2) semaines après le vaccin #3. Les patients seront imagés tous les deux mois sans recevoir aucune autre thérapie antitumorale prescrite. Les patients subiront une leucaphérèse supplémentaire pour la génération de CD si nécessaire pour poursuivre les vaccinations.
Dans le cadre des soins standard pour ces patients, lors de la progression de la tumeur, les participants peuvent subir une biopsie stéréotaxique ou une résection. Comme il ne s'agit pas d'une procédure de recherche, le consentement sera obtenu séparément. Cependant, si du tissu est obtenu, il sera utilisé pour confirmer histologiquement la progression de la tumeur et pour évaluer l'infiltration des cellules immunologiques et l'échappement de l'antigène pp65 au site de la tumeur.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke University Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥18 ans
- Gliome de grade IV de l'OMS avec résection définitive avant l'inscription, avec une maladie résiduelle améliorant le contraste radiographique sur le scanner postopératoire ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de <1 cm de diamètre maximal dans n'importe quel plan axial
- L'IRM post-radiothérapie (RT) ne montre pas de progression de la maladie au moment de la randomisation
- Statut de performance de Karnofsky > 80 %.
- Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl, nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 cellules/µl, plaquettes ≥ 125 000 cellules/µl
- Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl, transaminase glutamique oxaloacétique et bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale
- Consentement éclairé signé approuvé par le comité d'examen institutionnel
- Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les patientes en âge de procréer (définies comme < 2 ans après la dernière menstruation ou non stériles chirurgicalement) doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace (les méthodes de contraception autorisées, [c'est-à-dire avec un taux d'échec < 1 % par an] sont les implants, les injectables , contraceptifs oraux combinés, dispositif intra-utérin [DIU ; uniquement hormonal], abstinence sexuelle ou partenaire vasectomisé) pendant l'essai et pendant une période > 6 mois après la dernière administration du ou des médicaments à l'essai. Les patientes dont l'utérus est intact (sauf en cas d'aménorrhée au cours des 24 derniers mois) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant la première procédure d'étude (leucaphérèse).
- Les patients masculins fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (les méthodes de contraception autorisées [c'est-à-dire avec un taux d'échec < 1 % par an] incluent une partenaire féminine utilisant des implants, des injectables, des contraceptifs oraux combinés, des DIU [uniquement hormonaux], abstinence sexuelle ou vasectomie antérieure) pendant l'essai et pendant une période > 6 mois après la dernière administration des médicaments à l'essai
Critère d'exclusion:
- Enceinte ou allaitante
- Femmes en âge de procréer et hommes sexuellement actifs et ne voulant/capables d'utiliser des formes de contraception médicalement acceptables
- Patients présentant des réactions allergiques potentiellement anaphylactiques connues au gadolinium-acide diéthylènetriaminepentaacétique
- Patients qui ne peuvent pas subir d'IRM ou de SPECT en raison de l'obésité ou de la présence de certains métaux dans leur corps (en particulier les stimulateurs cardiaques, les pompes à perfusion, les clips d'anévrisme métalliques, les prothèses métalliques, les articulations, les tiges ou les plaques)
- Patients présentant des signes de tumeur dans le tronc cérébral, le cervelet ou la moelle épinière, des signes radiologiques de maladie multifocale ou de maladie leptoméningée
Comorbidité grave et active, y compris l'un des éléments suivants
- Angor instable et/ou insuffisance cardiaque congestive nécessitant une hospitalisation
- Infarctus du myocarde transmural au cours des 6 derniers mois
- Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant des antibiotiques intraveineux au moment du début de l'étude
- Exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique ou autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation ou excluant le traitement à l'étude
- Insuffisance hépatique connue entraînant un ictère clinique et/ou des troubles de la coagulation ;
- Statut positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine
- Maladies médicales majeures ou déficiences psychiatriques qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheront l'administration ou l'achèvement du protocole thérapeutique
- Troubles actifs du tissu conjonctif, tels que le lupus ou la sclérodermie qui, de l'avis du médecin traitant, peuvent exposer le patient à un risque élevé de toxicité des rayonnements
- Co-médication pouvant interférer avec les résultats de l'étude ; par exemple. les agents immunosuppresseurs autres que les corticoïdes ;
- Malignité antérieure non apparentée nécessitant un traitement actif actuel, à l'exception du carcinome cervical in situ et du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ;
- Les patients ne sont pas autorisés à avoir eu une autre intervention thérapeutique conventionnelle autre que les stéroïdes avant l'inscription en dehors de la chimiothérapie et de la radiothérapie standard. Les patients qui ont déjà reçu une dissection des ganglions lymphatiques inguinaux, une radiochirurgie, une curiethérapie ou des anticorps monoclonaux radiomarqués seront exclus
- Participation actuelle, récente (dans les 4 semaines suivant l'administration de cet agent d'étude) ou prévue à une étude expérimentale sur le médicament
- Antécédents connus de maladie auto-immune (à l'exception de l'hypothyroïdie médicalement contrôlée et du diabète sucré de type I)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe I : préconditionnement CC non pulsé
0,4 ml de 1 x 10 ^ 6 CD autologues non pulsés dans une solution saline seront administrés d'un seul côté de l'aine, et 0,4 ml de solution saline administrée du côté controlatéral 1 jour avant le 4e CD autologues pulsés par l'ARNm du CMV humain pp65-LAMP vaccin.
pp65 DC Vaccine #4 est composé de DC marquées à l'111In pour les études de migration.
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2 x 10 ^ 7 CD autologues puisés par ARNm de pp65-LAMP du CMV humain sont administrés par voie intradermique et bilatérale au site de l'aine (répartis également dans les deux régions inguinales).
Les patients recevront jusqu'à un total de 10 vaccins DC.
Autres noms:
Les patients du groupe I recevront 1 x 10 ^ 6 DC autologues non pulsées dans une solution saline administrée d'un seul côté de l'aine par voie intradermique 1 jour avant le quatrième vaccin.
Autres noms:
Les DC marquées à l'111In sont 2 x 10^7 pp65-LAMP Les DC matures chargées d'ARNm seront marquées à l'111In (50 μCi / 5 x 10^7 DC) et administrées i.d. comme quatrième vaccin pour les groupes I et II uniquement.
Le témozolomide est une chimiothérapie standard administrée à tous les patients inscrits à une dose ciblée de 150-200 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 5 (± 1) semaines pour un total de 6 à 12 cycles à la discrétion de l'oncologue traitant.
Autres noms:
0,4 ml de solution saline administrée dans l'aine opposée 1 jour avant le quatrième vaccin dans tous les groupes
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Expérimental: Groupe II : Pré-conditionnement tétanos
L'anatoxine tétanique diphtérique (Td) (1 unité de floculation) sera administrée d'un seul côté de l'aine et 0,4 ml de solution saline administrée du côté controlatéral 1 jour avant le 4e vaccin DC autologue pulsé par l'ARNm du CMV pp65-LAMP humain.
pp65 DC Vaccine #4 est composé de DC marquées à l'111In pour les études de migration.
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2 x 10 ^ 7 CD autologues puisés par ARNm de pp65-LAMP du CMV humain sont administrés par voie intradermique et bilatérale au site de l'aine (répartis également dans les deux régions inguinales).
Les patients recevront jusqu'à un total de 10 vaccins DC.
Autres noms:
Les DC marquées à l'111In sont 2 x 10^7 pp65-LAMP Les DC matures chargées d'ARNm seront marquées à l'111In (50 μCi / 5 x 10^7 DC) et administrées i.d. comme quatrième vaccin pour les groupes I et II uniquement.
Le témozolomide est une chimiothérapie standard administrée à tous les patients inscrits à une dose ciblée de 150-200 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 5 (± 1) semaines pour un total de 6 à 12 cycles à la discrétion de l'oncologue traitant.
Autres noms:
0,4 ml de solution saline administrée dans l'aine opposée 1 jour avant le quatrième vaccin dans tous les groupes
Les patients des groupes II et III recevront une dose unique d'anatoxine Td (1 unité de floculation, Lf, dans 0,4 ml) administrée sur un seul côté de l'aine administrée par voie intradermique 1 jour avant le quatrième vaccin.
Autres noms:
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Expérimental: Groupe III : Préconditionnement Basiliximab et Tétanos
Les perfusions de basiliximab avant les vaccins DC autologues pulsés par l'ARNm du CMV pp65-LAMP humain #1 et #2 avec préconditionnement Td (1 unité de floculation) seront administrées sur un seul côté de l'aine, et 0,4 mL de solution saline administrés sur le côté controlatéral côté 1 jour avant le 4e vaccin DC autologue pulsé par l'ARNm du CMV pp65-LAMP humain.
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2 x 10 ^ 7 CD autologues puisés par ARNm de pp65-LAMP du CMV humain sont administrés par voie intradermique et bilatérale au site de l'aine (répartis également dans les deux régions inguinales).
Les patients recevront jusqu'à un total de 10 vaccins DC.
Autres noms:
Le témozolomide est une chimiothérapie standard administrée à tous les patients inscrits à une dose ciblée de 150-200 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 5 (± 1) semaines pour un total de 6 à 12 cycles à la discrétion de l'oncologue traitant.
Autres noms:
0,4 ml de solution saline administrée dans l'aine opposée 1 jour avant le quatrième vaccin dans tous les groupes
Le groupe III recevra des perfusions de basiliximab (20 mg I.V) 1 semaine avant le premier vaccin et 1 semaine avant le deuxième vaccin.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale médiane
Délai: Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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La survie globale sera définie comme le temps en mois entre la randomisation et le décès, ou le dernier suivi si vivant.
Les méthodes de Kaplan-Meier seront utilisées pour estimer la survie globale.
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Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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Pourcentage de cellules dendritiques marquées à l'111In migrant vers les ganglions lymphatiques inguinaux
Délai: Pour chaque patient, les études de migration auront lieu après la vaccination #4 qui survient environ 7 mois après le consentement à l'étude.
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Dans les groupes I et II uniquement, le pourcentage de CD marquées à l'111In migrant vers les ganglions lymphatiques inguinaux à partir des sites d'injection initiaux dans l'aine gauche et droite à 48 heures après la vaccination #4 sera calculé.
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Pour chaque patient, les études de migration auront lieu après la vaccination #4 qui survient environ 7 mois après le consentement à l'étude.
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Survie globale médiane chez les participants positifs au CMV
Délai: Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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La survie globale médiane sera estimée dans le sous-ensemble de participants positifs pour le CMV.
La survie globale sera définie comme le temps en mois entre la randomisation et le décès, ou le dernier suivi si vivant.
Les méthodes de Kaplan-Meier seront utilisées pour estimer la survie globale.
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Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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Survie globale médiane chez les participants négatifs au CMV
Délai: Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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La survie globale médiane sera estimée dans le sous-ensemble de participants négatifs pour le CMV.
La survie globale sera définie comme le temps en mois entre la randomisation et le décès, ou le dernier suivi si vivant.
Les méthodes de Kaplan-Meier seront utilisées pour estimer la survie globale.
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Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie médiane sans progression
Délai: Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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La survie sans progression sera définie comme le temps en mois entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès.
Les participants vivants sans progression de la maladie seront censurés au moment de leur dernier suivi.
Les méthodes de Kaplan-Meier seront utilisées pour estimer la survie sans progression.
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Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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Survie médiane sans progression chez les participants positifs au CMV
Délai: Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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La survie médiane sans progression sera estimée dans le sous-ensemble de participants positifs pour le CMV.
La survie sans progression sera définie comme le temps en mois entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès.
Les participants vivants sans progression de la maladie seront censurés au moment de leur dernier suivi.
Les méthodes de Kaplan-Meier seront utilisées pour estimer la survie sans progression.
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Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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Survie médiane sans progression chez les participants CMV négatifs
Délai: Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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La survie médiane sans progression sera estimée dans le sous-ensemble de participants négatifs pour le CMV.
La survie sans progression sera définie comme le temps en mois entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès.
Les participants vivants sans progression de la maladie seront censurés au moment de leur dernier suivi.
Les méthodes de Kaplan-Meier seront utilisées pour estimer la survie sans progression.
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Jusqu'à 72 mois (à partir du moment de la randomisation du premier patient jusqu'à environ 31 mois après la randomisation du dernier patient)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Dina Randazzo, DO, Duke University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Gliome
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Glioblastome
- Astrocytome
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Témozolomide
- Basiliximab
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00054740
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