Studio sulla migrazione DC per GBM di nuova diagnosi (ELEVATE)

Un massimo di 100 pazienti con GBM di grado IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) resecato di nuova diagnosi sarà arruolato in questo studio con l'aspettativa che circa 79 pazienti saranno randomizzati al trattamento successivo dopo il completamento del trattamento con radiazioni con temozolomide concomitante. A partire da marzo 2017, la randomizzazione al Gruppo III è stata interrotta. Tutti i pazienti consenzienti saranno sottoposti a leucaferesi dopo resezione per la raccolta di linfociti del sangue periferico (PBL) per la generazione di DC. I pazienti riceveranno quindi radioterapia (RT) e TMZ concomitante a una dose mirata standard di 75 mg/m^2/giorno. I pazienti devono iniziare la RT entro circa 6 settimane dall'intervento. I pazienti che manifestano malattia progressiva durante le radiazioni, dipendono da supplementi di steroidi al di sopra dei livelli fisiologici al momento della prima vaccinazione, non sono in grado di tollerare TMZ o i cui DC o PBL non soddisfano i criteri di rilascio saranno ritirati dallo studio e sostituiti e non saranno sottoposti a ripetere la leucaferesi. Per i pazienti la cui leucaferesi iniziale produce meno di 3 vaccini, è possibile ripetere la leucaferesi a un minimo di 2 settimane dalla leucaferesi precedente (e può essere ripetuta secondo necessità) se le analisi del sangue preferesi rientrano nei parametri del Centro di aferesi e purché questo non causa un ritardo significativo nel trattamento per il paziente.

Dopo RT e TMZ concomitante, i pazienti verranno quindi randomizzati e inizieranno il ciclo iniziale di TMZ a una dose mirata standard di 150-200 mg/m^2/die per 5 giorni a discrezione dell'oncologo curante 4 (± 2) settimane dopo completando RT. Il ciclo di studio di TMZ comprende una dose mirata di 150-200 mg/m^2/die per 5 giorni ogni 5 (± 1) settimane. Tutti i pazienti riceveranno fino a un totale di 10 vaccini DC somministrati bilateralmente nel sito inguinale a meno che non si verifichi una progressione. I vaccini DC saranno somministrati per via intradermica (id) e divisi equamente in entrambe le regioni inguinali. I vaccini DC n. 1-3 verranno somministrati ogni due settimane, ritardando così l'inizio del ciclo 2 di TMZ. I pazienti verranno quindi vaccinati insieme ai successivi cicli di TMZ ogni 5 (± 1) settimane per un totale di 6-12 cicli dopo la RT a discrezione dell'oncologo curante. Le DC verranno fornite il giorno 21 ± 2 giorni di ogni ciclo TMZ. Le vaccinazioni DC continueranno durante i cicli TMZ fino a un totale di 10 a meno che non si verifichi una progressione.

Prima della prima vaccinazione DC, tutti i pazienti riceveranno l'immunizzazione con 0,5 mL di Td per via intramuscolare nel muscolo deltoide per garantire un'adeguata immunità all'antigene del tetano. Quelli assegnati al Gruppo III riceveranno infusioni di basiliximab 20 mg 1 settimana prima del 1° e 1 settimana prima del 2° vaccino. Al momento del quarto vaccino DC, i pazienti riceveranno il precondizionamento per il gruppo assegnato (Gruppo I-DC non pulsate i.d.; Gruppo II-Td i.d.; Gruppo III-Td i.d.). Una singola dose di tossoide Td (1 unità di flocculazione, in 0,3 millilitri (mL) di soluzione fisiologica per un volume totale di 0,4 mL) o 0,4 mL di 1 x 10^6 DC autologhe non pulsate in soluzione fisiologica verrà somministrata a un singolo lato del inguine e 0,4 ml di soluzione fisiologica somministrati al lato controlaterale 12-24 ore prima del quarto vaccino DC, che viene sempre somministrato bilateralmente nel sito inguinale. I pazienti nei gruppi I e II riceveranno quindi DC marcate con 111In per confrontare gli effetti di diverse preparazioni cutanee sulla migrazione DC seguite da tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone e tomografia computerizzata (SPECT/CT) immediatamente e a 1 e 2 giorni dopo l'iniezione . Il gruppo III non sarà sottoposto a studi sulla migrazione. I gruppi I e II saranno in doppio cieco. Il gruppo III non sarà accecato.

Tutti i pazienti saranno nuovamente sottoposti a leucaferesi per il monitoraggio immunologico con valutazione specifica delle risposte immunitarie cellulari e umorali antigene-specifiche al basale e ulteriori generazioni di DC 4 (± 2) settimane dopo il vaccino n. I pazienti verranno sottoposti a imaging bimestrale senza ricevere altre terapie antitumorali prescritte. I pazienti saranno sottoposti a un'ulteriore leucaferesi per la generazione di DC se necessario per continuare le vaccinazioni.

Come parte della cura standard per questi pazienti, dopo la progressione del tumore, i partecipanti possono sottoporsi a biopsia o resezione stereotassica. Poiché non si tratta di una procedura di ricerca, il consenso sarà ottenuto separatamente. Tuttavia, se il tessuto viene ottenuto, verrà utilizzato per confermare istologicamente la progressione del tumore e per valutare l'infiltrazione cellulare immunologica e la fuga dell'antigene pp65 nel sito del tumore.