Estudo de migração DC para GBM recém-diagnosticado (ELEVATE)
Avaliação da superação da migração limitada e do aprimoramento de vacinas de células dendríticas específicas para citomegalovírus com pré-condicionamento adjuvante de tétano em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Um máximo de 100 pacientes com GBM de Grau IV da Organização Mundial da Saúde (OMS) recentemente diagnosticado e ressecado serão incluídos neste estudo com a expectativa de que aproximadamente 79 pacientes sejam randomizados para tratamento subsequente após a conclusão do tratamento de radiação com temozolomida concomitante. A partir de março de 2017, a randomização para o Grupo III foi encerrada. Todos os pacientes consentidos serão submetidos a uma leucaférese após a ressecção para colheita de Linfócitos de Sangue Periférico (PBLs) para geração de DCs. Os pacientes receberão radioterapia (RT) e TMZ concomitante em uma dose alvo padrão de 75 mg/m^2/d. Os pacientes devem iniciar a RT dentro de aproximadamente 6 semanas após a cirurgia. Os pacientes que apresentam doença progressiva durante a radiação, são dependentes de suplementos de esteróides acima dos níveis fisiológicos no momento da primeira vacinação, são incapazes de tolerar TMZ ou cujos DCs ou PBLs não atendem aos critérios de liberação serão retirados do estudo e substituídos e não serão submetidos repetir a leucaférese. Para pacientes cuja leucaférese inicial rende menos de 3 vacinas, a repetição da leucaférese pode ser obtida em no mínimo 2 semanas a partir da leucaférese anterior (e pode ser repetida conforme necessário) se o exame de sangue pré-férese estiver dentro dos parâmetros do Centro de Aférese e enquanto isso não causa um atraso significativo no tratamento do paciente.
Após RT e TMZ concomitante, os pacientes serão randomizados e iniciarão o ciclo inicial de TMZ em uma dose alvo padrão de 150-200mg/m^2/d por 5 dias a critério do oncologista responsável 4 (± 2) semanas após completando RT. O ciclo de estudo de TMZ compreende uma dose alvo de 150-200mg/m^2/d por 5 dias a cada 5 (± 1) semanas. Todos os pacientes receberão até um total de 10 vacinas DC administradas bilateralmente no local da virilha, a menos que ocorra progressão. As vacinas DC serão administradas por via intradérmica (i.d.) e divididas igualmente para ambas as regiões inguinais. As vacinas DC nº 1-3 serão administradas a cada duas semanas, atrasando assim o início do ciclo 2 da TMZ. Os pacientes serão então vacinados em conjunto com os ciclos subsequentes da TMZ a cada 5 (± 1) semanas para um total de 6 a 12 ciclos após RT a critério do oncologista responsável. DCs serão dadas no dia 21 ± 2 dias de cada ciclo TMZ. As vacinações DC continuarão durante os ciclos TMZ até um total de 10, a menos que ocorra progressão.
Antes da primeira vacinação DC, todos os pacientes receberão imunização com 0,5 mL de Td por via intramuscular no músculo deltóide para garantir imunidade adequada ao antígeno tetânico. Aqueles designados para o Grupo III receberão infusões de basiliximabe 20 mg 1 semana antes da 1ª e 1 semana antes da 2ª vacina. No momento da quarta vacina DC, os pacientes receberão pré-condicionamento de acordo com o grupo designado (Grupo I-DCs não pulsadas i.d.; Grupo II- Td i.d.; Grupo III-Td i.d.). Uma dose única de toxóide Td (1 unidade de floculação, em 0,3 mililitros (mLs) de solução salina para um volume total de 0,4 mLs) ou 0,4 mL de 1 x 10^6 DCs autólogas não pulsadas em solução salina será administrada em um único lado do virilha e 0,4 mL de soro fisiológico administrado no lado contralateral 12-24 horas antes da quarta vacina DC, que é sempre aplicada bilateralmente no local da virilha. Os pacientes dos Grupos I e II receberão DCs marcadas com 111In para comparar os efeitos de diferentes preparações de pele na migração de DC, seguidas por imagens de Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único e Tomografia Computadorizada (SPECT/CT) imediatamente e 1 e 2 dias após a injeção . O grupo III não passará por estudos de migração. Os grupos I e II serão duplamente cegos. O Grupo III não será cego.
Todos os pacientes serão submetidos a leucaférese novamente para monitoramento imunológico com avaliação específica das respostas imunológicas celulares e humorais específicas do antígeno de linha de base e outras gerações de DC 4 (± 2) semanas após a vacina nº 3. Os pacientes serão examinados bimestralmente sem receber qualquer outra terapia antitumoral prescrita. Os pacientes serão submetidos a uma leucaférese adicional para geração de DCs, se necessário, para continuar as vacinações.
Como parte do tratamento padrão para esses pacientes, após a progressão do tumor, os participantes podem ser submetidos a biópsia estereotáxica ou ressecção. Como este não é um procedimento de pesquisa, o consentimento será obtido separadamente. No entanto, se o tecido for obtido, ele será usado para confirmar histologicamente a progressão do tumor e para avaliar a infiltração de células imunológicas e o escape do antígeno pp65 no local do tumor.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥18 anos de idade
- Glioma grau IV da OMS com ressecção definitiva antes da inscrição, com doença radiográfica realçada por contraste residual na TC ou ressonância magnética (RM) pós-operatória de <1 cm de diâmetro máximo em qualquer plano axial
- A ressonância magnética pós-radioterapia (RT) não mostra doença progressiva no momento da randomização
- Status de desempenho de Karnofsky > 80%.
- Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 células/µl, plaquetas ≥ 125.000 células/µl
- Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl, transaminase glutâmica oxaloacética sérica e bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal
- Consentimento informado assinado e aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional
- Pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas ou amamentando. Pacientes do sexo feminino em idade fértil (definidas como < 2 anos após a última menstruação ou não cirurgicamente estéreis) devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (métodos permitidos de controle de natalidade, [ou seja, com uma taxa de falha de < 1% ao ano] são implantes, injetáveis , contraceptivos orais combinados, dispositivo intrauterino [DIU; apenas hormonal], abstinência sexual ou parceiro vasectomizado) durante o estudo e por um período > 6 meses após a última administração do(s) medicamento(s) do estudo. Pacientes do sexo feminino com útero intacto (a menos que amenorréia nos últimos 24 meses) devem ter teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas antes do primeiro procedimento do estudo (leucaférese).
- Os pacientes férteis do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (métodos permitidos de controle de natalidade [ou seja, com uma taxa de falha de < 1% ao ano] incluem uma parceira usando implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, DIUs [somente hormonal], abstinência sexual ou vasectomia prévia) durante o estudo e por um período > 6 meses após a última administração dos medicamentos do estudo
Critério de exclusão:
- Grávida ou amamentando
- Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos e que não desejam/não são capazes de usar formas de contracepção clinicamente aceitáveis
- Pacientes com reações alérgicas potencialmente anafiláticas conhecidas ao ácido gadolínio-dietilenotriaminopentacético
- Pacientes que não podem realizar ressonância magnética ou SPECT devido à obesidade ou a presença de certos metais em seus corpos (especificamente marca-passos, bombas de infusão, clipes de aneurisma de metal, próteses de metal, articulações, hastes ou placas)
- Pacientes com evidência de tumor no tronco cerebral, cerebelo ou medula espinhal, evidência radiológica de doença multifocal ou doença leptomeníngea
Comorbidade grave e ativa, incluindo qualquer um dos seguintes
- Angina instável e/ou insuficiência cardíaca congestiva requerendo hospitalização
- Infarto do miocárdio transmural nos últimos 6 meses
- Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento do início do estudo
- Exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou outra doença respiratória que requeira hospitalização ou impeça a terapia em estudo
- Insuficiência hepática conhecida resultando em icterícia clínica e/ou defeitos de coagulação;
- Status positivo do Vírus da Imunodeficiência Humana Conhecido
- Doenças médicas graves ou deficiências psiquiátricas que, na opinião do investigador, impedirão a administração ou a conclusão da terapia de protocolo
- Distúrbios ativos do tecido conjuntivo, como lúpus ou esclerodermia que, na opinião do médico assistente, podem colocar o paciente em alto risco de toxicidade por radiação
- Co-medicação que pode interferir nos resultados do estudo; por exemplo. agentes imunossupressores que não sejam corticosteróides;
- Malignidade anterior não relacionada que requer tratamento ativo atual, com exceção do carcinoma cervical in situ e carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado;
- Os pacientes não podem ter tido qualquer outra intervenção terapêutica convencional além de esteróides antes da inscrição fora do padrão de tratamento de quimioterapia e radioterapia. Pacientes que receberam dissecção linfonodal inguinal prévia, radiocirurgia, braquiterapia ou anticorpos monoclonais radiomarcados serão excluídos
- Participação atual, recente (dentro de 4 semanas após a administração deste agente de estudo) ou planejada participação em um estudo experimental de drogas
- História conhecida de doença autoimune (com exceção de hipotireoidismo medicamente controlado e Diabetes Mellitus tipo I)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo I: Pré-condicionamento DC não pulsado
0,4 mL de 1 x 10^6 CDs autólogos não pulsados em solução salina serão administrados em um único lado da virilha e 0,4 mL de solução salina administrados no lado contralateral 1 dia antes da 4ª DCs autólogas pulsadas por mRNA pp65-LAMP de CMV humano vacina.
A vacina nº 4 pp65 DC é DCs marcadas com 111In para estudos de migração.
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2x10^7 DCs autólogas pulsadas com mRNA pp65-LAMP de CMV humano são administradas por via intradérmica e bilateralmente no local da virilha (divididas igualmente para ambas as regiões inguinais).
Os pacientes receberão até um total de 10 vacinas DC.
Outros nomes:
Os pacientes do Grupo I receberão 1 x 10^6 CDs autólogos não pulsados em solução salina administrados em um único lado da virilha por via intradérmica 1 dia antes da quarta vacina.
Outros nomes:
DCs marcadas com 111In são 2 x 10^7 pp65-LAMP mRNA carregadas DCs maduras serão rotuladas com 111In (50 μCi / 5 x 10^7 DCs) e fornecidas i.d. como quarta vacina apenas para os Grupos I e II.
A temozolomida é uma quimioterapia padrão administrada a todos os pacientes inscritos em uma dose alvo de 150-200mg/m2/d por 5 dias a cada 5 (± 1) semanas por um total de 6 a 12 ciclos a critério do oncologista responsável.
Outros nomes:
0,4mL de soro fisiológico administrado na virilha oposta 1 dia antes da quarta vacina em todos os grupos
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Experimental: Grupo II: Pré-condicionamento tetânico
O toxóide tetânico diftérico (Td) (1 unidade de floculação) será administrado em um único lado da virilha e 0,4 mL de solução salina administrado no lado contralateral 1 dia antes da 4ª vacina de DCs autólogas pulsadas com mRNA pp65-LAMP humano para CMV.
A vacina nº 4 pp65 DC é DCs marcadas com 111In para estudos de migração.
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2x10^7 DCs autólogas pulsadas com mRNA pp65-LAMP de CMV humano são administradas por via intradérmica e bilateralmente no local da virilha (divididas igualmente para ambas as regiões inguinais).
Os pacientes receberão até um total de 10 vacinas DC.
Outros nomes:
DCs marcadas com 111In são 2 x 10^7 pp65-LAMP mRNA carregadas DCs maduras serão rotuladas com 111In (50 μCi / 5 x 10^7 DCs) e fornecidas i.d. como quarta vacina apenas para os Grupos I e II.
A temozolomida é uma quimioterapia padrão administrada a todos os pacientes inscritos em uma dose alvo de 150-200mg/m2/d por 5 dias a cada 5 (± 1) semanas por um total de 6 a 12 ciclos a critério do oncologista responsável.
Outros nomes:
0,4mL de soro fisiológico administrado na virilha oposta 1 dia antes da quarta vacina em todos os grupos
Os pacientes dos Grupos II e III receberão uma dose única de toxóide Td (1 unidade de floculação, Lf, em 0,4 mLs) administrado em um único lado da virilha administrado por via intradérmica 1 dia antes da quarta vacina.
Outros nomes:
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Experimental: Grupo III: Basiliximabe e pré-condicionamento tetânico
Infusões de basiliximabe antes das vacinas DCs autólogas pulsadas com mRNA pp65-LAMP de CMV humano nº 1 e nº 2 com pré-condicionamento Td (1 unidade de floculação) serão administradas em um único lado da virilha e 0,4 mL de solução salina administrada no contralateral lado 1 dia antes da 4ª vacina de DCs autólogas pulsadas com mRNA pp65-LAMP de CMV humano.
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2x10^7 DCs autólogas pulsadas com mRNA pp65-LAMP de CMV humano são administradas por via intradérmica e bilateralmente no local da virilha (divididas igualmente para ambas as regiões inguinais).
Os pacientes receberão até um total de 10 vacinas DC.
Outros nomes:
A temozolomida é uma quimioterapia padrão administrada a todos os pacientes inscritos em uma dose alvo de 150-200mg/m2/d por 5 dias a cada 5 (± 1) semanas por um total de 6 a 12 ciclos a critério do oncologista responsável.
Outros nomes:
0,4mL de soro fisiológico administrado na virilha oposta 1 dia antes da quarta vacina em todos os grupos
O grupo III receberá infusões de basiliximabe (20 mg I.V) 1 semana antes da primeira vacina e 1 semana antes da segunda vacina.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral mediana
Prazo: Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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A sobrevida global será definida como o tempo em meses entre a randomização e o óbito, ou último acompanhamento se vivo.
Métodos de Kaplan-Meier serão usados para estimar a sobrevida global.
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Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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Porcentagem de células dendríticas marcadas com 111In que migram para os gânglios linfáticos inguinais
Prazo: Para cada paciente, os estudos de migração ocorrerão após a vacinação nº 4, que ocorre aproximadamente 7 meses após o consentimento do estudo.
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Somente nos Grupos I e II, será calculada a porcentagem de DCs marcadas com 111In que migram para os gânglios linfáticos inguinais a partir dos locais de injeção iniciais na virilha esquerda e direita 48 horas após a vacinação #4.
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Para cada paciente, os estudos de migração ocorrerão após a vacinação nº 4, que ocorre aproximadamente 7 meses após o consentimento do estudo.
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Sobrevivência geral mediana em participantes positivos para CMV
Prazo: Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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A sobrevida global mediana será estimada no subconjunto de participantes que são CMV positivos.
A sobrevida global será definida como o tempo em meses entre a randomização e o óbito, ou último acompanhamento se vivo.
Métodos de Kaplan-Meier serão usados para estimar a sobrevida global.
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Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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Sobrevivência geral mediana em participantes CMV negativos
Prazo: Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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A sobrevida global mediana será estimada no subconjunto de participantes que são CMV negativos.
A sobrevida global será definida como o tempo em meses entre a randomização e o óbito, ou último acompanhamento se vivo.
Métodos de Kaplan-Meier serão usados para estimar a sobrevida global.
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Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência livre de progressão mediana
Prazo: Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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A sobrevida livre de progressão será definida como o tempo em meses entre a randomização e a progressão da doença ou óbito.
Os participantes vivos sem progressão da doença serão censurados no momento de seu último acompanhamento.
Os métodos de Kaplan-Meier serão usados para estimar a sobrevida livre de progressão.
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Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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Sobrevida livre de progressão mediana em participantes positivos para CMV
Prazo: Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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A sobrevida livre de progressão mediana será estimada no subconjunto de participantes que são positivos para CMV.
A sobrevida livre de progressão será definida como o tempo em meses entre a randomização e a progressão da doença ou óbito.
Os participantes vivos sem progressão da doença serão censurados no momento de seu último acompanhamento.
Os métodos de Kaplan-Meier serão usados para estimar a sobrevida livre de progressão.
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Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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Sobrevivência livre de progressão mediana em participantes CMV negativos
Prazo: Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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A sobrevida livre de progressão mediana será estimada no subconjunto de participantes que são CMV negativos.
A sobrevida livre de progressão será definida como o tempo em meses entre a randomização e a progressão da doença ou óbito.
Os participantes vivos sem progressão da doença serão censurados no momento de seu último acompanhamento.
Os métodos de Kaplan-Meier serão usados para estimar a sobrevida livre de progressão.
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Até 72 meses (desde a randomização do primeiro paciente até aproximadamente 31 meses após a randomização do último paciente)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Dina Randazzo, DO, Duke University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Glioblastoma
- Astrocitoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Temozolomida
- Basiliximabe
Outros números de identificação do estudo
- Pro00054740
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