DC-Migrationsstudie für neu diagnostiziertes GBM (ELEVATE)

Maximal 100 Patienten mit reseziertem, neu diagnostiziertem GBM Grad IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden in diese Studie aufgenommen, mit der Erwartung, dass etwa 79 Patienten nach Abschluss der Strahlenbehandlung mit gleichzeitigem Temozolomid randomisiert einer Folgebehandlung zugeteilt werden. Mit Wirkung zum März 2017 wurde die Randomisierung in Gruppe III beendet. Alle Patienten, denen die Einwilligung erteilt wurde, werden nach der Resektion einer Leukapherese zur Gewinnung peripherer Blutlymphozyten (PBLs) zur Erzeugung von DCs unterzogen. Die Patienten erhalten dann eine Strahlentherapie (RT) und gleichzeitig TMZ mit einer standardmäßigen Zieldosis von 75 mg/m²/Tag. Patienten sollten innerhalb von etwa 6 Wochen nach der Operation mit der RT beginnen. Patienten, bei denen während der Bestrahlung eine fortschreitende Erkrankung auftritt, die zum Zeitpunkt der ersten Impfung auf Steroidpräparate über dem physiologischen Niveau angewiesen sind, TMZ nicht vertragen oder deren DCs oder PBLs die Freisetzungskriterien nicht erfüllen, werden aus der Studie zurückgezogen und ersetzt und werden nicht behandelt Wiederholen Sie die Leukapherese. Bei Patienten, deren anfängliche Leukapherese weniger als 3 Impfungen ergibt, kann eine erneute Leukapherese mindestens 2 Wochen nach der vorherigen Leukapherese durchgeführt werden (und kann bei Bedarf wiederholt werden), wenn die Blutwerte vor der Pherese innerhalb der Parameter des Apheresezentrums liegen und solange dies der Fall ist führt für den Patienten nicht zu einer wesentlichen Verzögerung der Behandlung.

Nach RT und gleichzeitiger TMZ werden die Patienten dann randomisiert und beginnen 4 (± 2) Wochen nach Ermessen des behandelnden Onkologen mit dem ersten TMZ-Zyklus mit einer Standardzieldosis von 150–200 mg/m²/Tag für 5 Tage Abschluss von RT. Der Studienzyklus von TMZ umfasst eine Zieldosis von 150–200 mg/m²/Tag für 5 Tage alle 5 (± 1) Wochen. Alle Patienten erhalten insgesamt bis zu 10 DC-Impfstoffe, die bilateral an der Leistenstelle verabreicht werden, sofern keine Progression auftritt. DC-Impfstoffe werden intradermal (i.d.) verabreicht und gleichmäßig auf beide Leistenregionen verteilt. Die DC-Impfstoffe Nr. 1–3 werden alle zwei Wochen verabreicht, wodurch der Beginn des TMZ-Zyklus 2 verzögert wird. Die Patienten werden dann in Verbindung mit nachfolgenden TMZ-Zyklen alle 5 (± 1) Wochen geimpft, insgesamt 6 bis 12 Zyklen nach der RT nach Ermessen des behandelnden Onkologen. DCs werden am 21. Tag ± 2 Tage jedes TMZ-Zyklus verabreicht. DC-Impfungen werden während der TMZ-Zyklen bis zu insgesamt 10 fortgesetzt, sofern keine Progression auftritt.

Vor der ersten DC-Impfung erhalten alle Patienten eine Immunisierung mit 0,5 ml Td intramuskulär in den Deltamuskel, um eine ausreichende Immunität gegen das Tetanus-Antigen sicherzustellen. Diejenigen, die der Gruppe III zugeordnet sind, erhalten 1 Woche vor der 1. Impfung und 1 Woche vor der 2. Impfung Infusionen mit 20 mg Basiliximab. Zum Zeitpunkt der vierten DC-Impfung erhalten die Patienten eine Vorkonditionierung gemäß der zugewiesenen Gruppe (Gruppe I – ungepulste DCs i.d.; Gruppe II – Td i.d.; Gruppe III – Td i.d.). Eine Einzeldosis Td-Toxoid (1 Flockungseinheit in 0,3 Milliliter (ml) Kochsalzlösung für ein Gesamtvolumen von 0,4 ml) oder 0,4 ml 1 x 10^6 autologe ungepulste DCs in Kochsalzlösung werden auf eine einzelne Seite des verabreicht Leiste und 0,4 ml Kochsalzlösung, verabreicht auf der Gegenseite 12–24 Stunden vor der vierten DC-Impfung, die immer beidseitig an der Leistenstelle verabreicht wird. Patienten der Gruppen I und II erhalten dann 111In-markierte DCs, um die Auswirkungen verschiedener Hautpräparate auf die DC-Migration zu vergleichen, gefolgt von Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie und Computertomographie (SPECT/CT)-Bildgebung unmittelbar sowie 1 und 2 Tage nach der Injektion . Gruppe III wird keinen Migrationsstudien unterzogen. Die Gruppen I und II werden doppelt verblindet. Gruppe III wird nicht geblendet.

Alle Patienten werden 4 (± 2) Wochen nach der Impfung Nr. 3 erneut einer Leukapherese zur immunologischen Überwachung mit spezifischer Bewertung der antigenspezifischen zellulären und humoralen Immunantworten zu Studienbeginn und weiterer DC-Generationen unterzogen. Die Patienten werden alle zwei Monate bildgebend untersucht, ohne dass sie eine andere verschriebene Antitumortherapie erhalten. Bei Bedarf werden die Patienten einer zusätzlichen Leukapherese zur Erzeugung von DCs unterzogen, um die Impfungen fortzusetzen.

Im Rahmen der Standardversorgung dieser Patienten können sich die Teilnehmer bei Fortschreiten des Tumors einer stereotaktischen Biopsie oder Resektion unterziehen. Da es sich nicht um ein Forschungsverfahren handelt, wird die Einwilligung gesondert eingeholt. Wenn jedoch Gewebe gewonnen wird, wird es verwendet, um das Fortschreiten des Tumors histologisch zu bestätigen und die immunologische Zellinfiltration und den Austritt des pp65-Antigens an der Tumorstelle zu beurteilen.