BYL719 et Nab-Paclitaxel dans le cancer du sein localement récurrent ou métastatique HER-2 négatif

Critère d'intégration:

1. Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé écrit.
2. Âge ≥ 18 ans
3. Cancer du sein HER-2 négatif histologiquement prouvé (HER-2 négatif défini comme HER IHC 0 ou 1+ et/ou HER-2 FISH négatif) ; Le cancer du sein HER-2 négatif comprend le cancer du sein hormono-positif (ER et/ou PR positif) et le TNBC
4. - Cancer du sein HER-2 négatif qui, au moment de l'entrée dans l'étude, est soit une maladie de stade III (localement avancé) ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, soit une maladie de stade IV. La confirmation histologique de la maladie récurrente/métastatique est encouragée mais non requise si des preuves cliniques de la maladie de stade IV sont disponibles
5. Avoir une lésion mesurable (définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension [diamètre le plus long à enregistrer] avec une taille de lésion minimale ≥ 2 cm sur les techniques de mesure conventionnelles ou ≥ 1 cm sur la tomodensitométrie (TDM) en spirale

6. Aucune limitation du nombre de chimiothérapies antérieures pour la maladie métastatique. Le traitement avec des taxanes antérieurs (à l'exception du Nab-Paclitaxel) est autorisé tant qu'il s'est écoulé 6 mois ou plus depuis l'exposition au taxane antérieur.

   REMARQUE : Pour les sujets qui reçoivent ou ont déjà reçu une hormonothérapie pour le cancer du sein, l'investigateur traitant décidera du nombre de jours qui doivent s'écouler entre la dernière dose d'hormonothérapie et la première dose du traitement à l'étude.

7. Tous les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie dans le cadre avancé ou adjuvant et une hormonothérapie (le cas échéant)
8. Statut de performance de 2 ou mieux selon les critères ECOG (voir l'annexe A pour plus de détails)
9. Le sujet est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

10. Fonction adéquate de la moelle et des organes telle que définie ci-dessous (les laboratoires doivent être effectués dans les 14 jours suivant l'inscription du sujet)

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500/uL
    • Plaquettes 100 000/uL (aucune transfusion autorisée dans les 2 semaines)
    • Hémoglobine > 9 g/dL (qui peut être atteinte par transfusion)
    • Bilirubine totale dans la plage normale ou ≤ 1,5 X IULN si des métastases hépatiques sont présentes ou bilirubine totale ≤ 3,0 X IULN avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert bien documenté, qui est défini comme la présence d'une hyperbilirubinémie non conjuguée avec des résultats normaux de CBC (y compris un nombre normal de réticulocytes et un frottis sanguin), des résultats de test de la fonction hépatique normaux et l'absence d'autres processus pathologiques contributifs au moment du diagnostic
    • AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5X IULN ou ≤ 5X IULN si des métastases hépatiques sont présentes
    • Créatinine sérique ≤ 1,5X IULN
    • RIN ≤ 1,5
    • Glycémie plasmatique à jeun ≤ 140 mg/dL ou 7,8 mmol/L (REMARQUE : le test de glycémie totale à jeun est acceptable si la glycémie plasmatique à jeun n'est pas possible.)
    • HBA1c ≤ 8 %
    • Potassium, calcium (corrigé pour l'albumine sérique) et magnésium dans l'IULN
    • Amylase sérique < 2 x LSN et lipase sérique dans les limites normales
11. Le bisphosphate IV et le dénosumab pour les métastases osseuses seront autorisés
12. Une radiothérapie palliative antérieure des métastases osseuses est autorisée. Il devrait y avoir un minimum de 14 jours entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement de l'étude
13. Les sujets avec des métastases cérébrales précédemment traitées qui ne présentent pas de symptômes du SNC et sont > 3 mois après le traitement des métastases cérébrales sont éligibles Les sujets doivent être > 2 semaines après une chimiothérapie systémique antérieure pour le cancer du sein ET doivent avoir récupéré au grade 1 ou mieux (sauf alopécie) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur avant l'entrée dans l'étude REMARQUE : pour les sujets qui reçoivent ou ont déjà reçu une hormonothérapie pour le cancer du sein, l'investigateur traitant décidera du nombre de jours qui doivent s'écouler entre la dernière dose d'hormonothérapie et la première dose du traitement à l'étude.

14. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement. Après confirmation d'un test de grossesse négatif lors du dépistage, si une WOCBP tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant et l'investigateur.

    • Les WOCBP sont définies comme toutes les femmes (quelle que soit leur orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataires par choix) qui répondent aux critères suivants :

      • N'ont pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale OU
      • Ne pas avoir été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire avoir eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a tout autre trouble médical ou psychiatrique qui, de l'avis du médecin traitant, contre-indiquerait l'utilisation de médicaments dans ce protocole ou exposerait le sujet à un risque excessif de complications du traitement
2. Le sujet est enceinte ou allaite
3. Le sujet a déjà été traité avec du Nab-Paclitaxel REMARQUE : Les sujets qui ont déjà reçu un traitement avec du Nab-Paclitaxel ne seront PAS exclus s'ils sont administrés en situation adjuvante ou néoadjuvante Uniquement dans le cadre métastatique, les sujets précédemment traités avec du Nab-Paclitaxel seront exclus de ce procès. Des exceptions peuvent être faites pour les sujets qui ont interrompu le traitement avec un précédent inhibiteur du Nab-Paclitaxel pour des raisons autres que la progression et tant que cela fait plus de 12 mois depuis l'arrêt du précédent Nab-Paclitaxel. Cette exception nécessitera l'approbation préalable du PI de l'étude au KUMC.
4. Le sujet a un cancer du sein inflammatoire
5. Le sujet a une hypersensibilité connue à l'un des excipients de Nab-Paclitaxel ou BYL719/alpelisib
6. - Le sujet a une malignité ou une malignité concomitante dans les 3 ans suivant l'inscription à l'étude (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus curativement réséqué)
7. Le sujet a un diabète sucré cliniquement manifeste ou un diabète sucré induit par des stéroïdes documenté
8. Le sujet a une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par ex. maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
9. Le sujet est classé dans la classe C de Child-Pugh
10. Le sujet a des antécédents connus d'infection par le VIH (test non obligatoire)
11. Le sujet a une infection active et non contrôlée
12. Le sujet a une maladie du SNC symptomatique/non traitée
13. Le sujet a une neuropathie périphérique ≥ Grade 2

14. Le sujet a une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    • Angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
    • Péritonite symptomatique
    • Infarctus du myocarde documenté dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
    • Cardiomyopathie documentée
    • Le sujet a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par une acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
    • Le sujet présente l'une des anomalies de conduction cardiaque suivantes
    • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
    • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
    • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
    • Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments
15. Le sujet a un QTcF> 480 msec sur l'ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF)
16. Le sujet reçoit actuellement un traitement avec un médicament qui présente un risque connu de prolonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant la randomisation
17. - Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs
18. Le sujet reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne s'est pas complètement remis des effets secondaires d'un tel traitement
19. Le sujet reçoit actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants de l'isoenzyme CYP3A. Le sujet doit avoir arrêté les inducteurs puissants pendant au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants avant le début du traitement
20. Le sujet reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
21. Le sujet a déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de PI3K. Des exceptions peuvent être faites pour les sujets qui ont interrompu le traitement avec un précédent inhibiteur de PI3K pour des raisons autres que la toxicité ou la progression et tant que cela fait > 12 mois depuis l'arrêt du précédent inhibiteur de PI3K. Cette exception nécessitera l'approbation préalable du PI de l'étude au KUMC.
22. Sujets qui ont reçu un agent expérimental dans les 30 jours OU dans les 5 demi-vies de l'agent expérimental (selon la plus courte) avant la date d'inscription possible à cette étude.
23. - Sujet ayant des antécédents de crise aiguë dans l'année suivant l'entrée à l'étude ou des antécédents médicaux de pancréatite chronique.