BYL719 a Nab-Paclitaxel u lokálně recidivujícího nebo metastatického HER-2 negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný formulář informovaného souhlasu.
2. Věk ≥ 18 let
3. Histologicky prokázaný HER-2 negativní karcinom prsu (HER-2 negativní definovaný jako HER IHC 0 nebo 1+ a/nebo HER-2 FISH negativní); HER-2 negativní rakovina prsu zahrnuje hormonálně pozitivní (ER a/nebo PR pozitivní) rakovinu prsu a TNBC
4. HER-2 negativní rakovina prsu, která je v době vstupu do studie buď onemocněním ve stadiu III (lokálně pokročilé) nepřístupné kurativní terapii, nebo ve stadiu IV. Histologické potvrzení rekurentního/metastatického onemocnění se doporučuje, ale nevyžaduje se, pokud jsou k dispozici klinické důkazy onemocnění stadia IV
5. Mít měřitelné (definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru [nejdelší průměr, který se má zaznamenat] s minimální velikostí léze ≥ 2 cm na konvenčních měřicích technikách nebo ≥ 1 cm na skenování spirální počítačovou tomografií (CT)

6. Bez omezení počtu předchozích chemoterapií pro metastatické onemocnění. Léčba předchozími taxany (kromě Nab-Paclitaxelu) je povolena, pokud uplynulo 6 měsíců nebo více od předchozí expozice taxanu.

   POZNÁMKA: U subjektů, které jsou nebo již dříve dostávaly endokrinní terapii rakoviny prsu, ošetřující zkoušející rozhodne, kolik dní by mělo uplynout mezi poslední dávkou endokrinní terapie a první dávkou studijní léčby.

7. Všichni pacienti by měli podstoupit alespoň jednu linii chemoterapie v pokročilém nebo adjuvantním nastavení a hormonální terapii (pokud je to vhodné).
8. Stav výkonu 2 nebo lepší podle kritérií ECOG (podrobnosti viz příloha A)
9. Subjekt je schopen polykat a uchovávat perorální léky

10. Přiměřená funkce dřeně a orgánů, jak je definováno níže (laboratoře musí být provedeny do 14 dnů od registrace subjektu)

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/ul
    • Krevní destičky 100 000/ul (do 2 týdnů není povolena transfuze)
    • Hemoglobin > 9 g/dl (kterého lze dosáhnout transfuzí)
    • Celkový bilirubin v normálním rozmezí nebo ≤ 1,5X IULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy, nebo celkový bilirubin ≤ 3,0X IULN s přímým bilirubinem v normálním rozsahu u subjektů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem, který je definován jako přítomnost nekonjugované hyperbilirubinémie s normálními výsledky CBC (včetně normálního počtu retikulocytů a krevního nátěru), normální výsledky testů jaterních funkcí a nepřítomnost dalších přispívajících chorobných procesů v době diagnózy
    • AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5X IULN nebo ≤ 5X IULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5X IULN
    • INR ≤ 1,5
    • Plazmatická glukóza nalačno ≤ 140 mg/dl nebo 7,8 mmol/l (POZNÁMKA: Vyšetření glykémie nalačno je přijatelné, pokud není možné plazmatickou hladinu glukózy nalačno.)
    • HBA1c ≤ 8 %
    • Draslík, vápník (upraveno na sérový albumin) a hořčík v rámci IULN
    • Sérová amyláza < 2 x ULN a sérová lipáza v normálních mezích
11. IV bisfosfát a denosumab pro kostní metastatické onemocnění budou povoleny
12. Předchozí paliativní radiační terapie kostních metastáz je povolena. Mezi ukončením radiační léčby a zahájením studijní léčby by mělo uplynout minimálně 14 dní
13. Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku, kteří jsou bez příznaků CNS a jsou > 3 měsíce od léčby mozkových metastáz, jsou způsobilí Subjekty by měly být > 2 týdny po předchozí systémové chemoterapii rakoviny prsu A měly by se zotavit na stupeň 1 nebo lepší (kromě alopecie) ze souvisejících vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické terapie před vstupem do studie POZNÁMKA: U subjektů, které jsou nebo již dříve dostávaly endokrinní léčbu rakoviny prsu, rozhodne ošetřující zkoušející, kolik dní by mělo uplynout mezi poslední dávkou endokrinní terapie a první dávka studijní léčby.

14. Ženy v plodném věku (WOCBP) a jejich partneři musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie, souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Po potvrzení negativního těhotenského testu při screeningu, pokud WOCBP otěhotní nebo má podezření, že je těhotná během účasti na této studii, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře a zkoušejícího.

    • WOCBP jsou definovány jako všechny ženy (bez ohledu na sexuální orientaci, které podstoupily podvázání vejcovodů nebo podle volby zůstávají v celibátu), které splňují následující kritéria:

      • nepodstoupili hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii NEBO
      • nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících)

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má jakoukoli jinou lékařskou nebo psychiatrickou poruchu, která by podle názoru ošetřujícího lékaře kontraindikovala použití léků v tomto protokolu nebo vystavila subjektu nepřiměřenému riziku komplikací léčby
2. Subjekt je těhotný nebo kojící
3. Subjekt byl již dříve léčen Nab-Paclitaxelem POZNÁMKA: Subjekty, které byly dříve léčeny Nab-Paclitaxelem, NEBUDOU vyloučeny, pokud budou podávány v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě. Pouze v metastatické léčbě budou subjekty dříve léčené Nab-Paclitaxelem vyloučeny z tento soud. Výjimku lze učinit u jedinců, kteří přerušili léčbu předchozím inhibitorem Nab-Paclitaxel z jiných důvodů, než je progrese, a pokud uplynulo > 12 měsíců od ukončení předchozího Nab-Paclitaxelu. Tato výjimka bude vyžadovat předchozí souhlas PI studie v KUMC.
4. Subjekt má zánětlivou rakovinu prsu
5. Subjekt má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku Nab-Paclitaxel nebo BYL719/alpelisib
6. Subjekt má souběžnou malignitu nebo malignitu do 3 let od zařazení do studie (s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózní rakoviny kůže nebo kurativního odstranění rakoviny děložního čípku)
7. Subjekt má klinicky manifestní diabetes mellitus nebo dokumentovaný diabetes mellitus vyvolaný steroidy
8. Subjekt má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
9. Subjekt je zařazen do Child-Pugh třídy C
10. Subjekt má známou historii infekce HIV (testování není povinné)
11. Subjekt má aktivní, nekontrolovanou infekci
12. Subjekt má symptomatické/neléčené onemocnění CNS
13. Subjekt má periferní neuropatii ≥ 2. stupně

14. Subjekt má aktivní srdeční onemocnění nebo má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některého z následujících:

    • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před vstupem do studie
    • Symptomatická peritonitida
    • Dokumentovaný infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
    • Dokumentovaná kardiomyopatie
    • Subjekt má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
    • Subjekt má kteroukoli z následujících abnormalit srdečního vedení
    • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
    • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
    • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
    • Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky
15. Subjekt má QTcF > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF)
16. Subjekt je v současné době léčen medikací, u které je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes a léčbu nelze před randomizací přerušit nebo přejít na jinou medikaci
17. Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků
18. Subjekt v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se plně nezotavil z vedlejších účinků takové léčby
19. Subjekt je v současné době léčen léky známými jako středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A. Subjekt musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a musí vysadit silné inhibitory před zahájením léčby
20. Subjekt v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
21. Subjekt byl dříve léčen inhibitorem PI3K. Výjimku lze učinit pro subjekty, které přerušily léčbu předchozím inhibitorem PI3K z jiných důvodů, než je toxicita nebo progrese, a pokud uplynulo > 12 měsíců od ukončení předchozího inhibitoru PI3K. Tato výjimka bude vyžadovat předchozí souhlas PI studie v KUMC.
22. Subjekty, které dostaly zkoumanou látku během 30 dnů NEBO během 5 poločasů zkoušené látky (podle toho, co je kratší) před možným datem zařazení do této studie.
23. Subjekt s anamnézou akutní do jednoho roku od vstupu do studie nebo s anamnézou chronické pankreatitidy.