BYL719 en Nab-Paclitaxel bij lokaal recidiverende of gemetastaseerde HER-2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Bekwaamheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Histologisch bewezen HER-2-negatieve borstkanker (HER-2-negatief gedefinieerd als HER IHC 0 of 1+ en/of HER-2 FISH-negatief); HER-2-negatieve borstkanker omvat hormoonpositieve (ER- en/of PR-positieve) borstkanker en TNBC
4. HER-2-negatieve borstkanker die op het moment van deelname aan de studie ofwel stadium III (lokaal gevorderde) ziekte is die niet vatbaar is voor curatieve therapie of stadium IV ziekte. Histologische bevestiging van recidiverende/gemetastaseerde ziekte wordt aangemoedigd, maar is niet vereist als klinisch bewijs van stadium IV-ziekte beschikbaar is
5. Meetbaar hebben (gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie [langste te registreren diameter] met een minimale laesiegrootte van ≥ 2 cm bij conventionele meettechnieken of ≥ 1 cm bij spiraal computertomografie (CT) scan

6. Geen beperkingen op het aantal eerdere chemokuren voor gemetastaseerde ziekte. Behandeling met eerdere taxanen (behalve Nab-Paclitaxel) is toegestaan ​​zolang er 6 maanden of langer geleden is sinds blootstelling aan eerdere taxaan.

   OPMERKING: Voor proefpersonen die endocriene therapie voor borstkanker krijgen of eerder hebben gekregen, zal de behandelend onderzoeker beslissen hoeveel dagen er moeten verstrijken tussen de laatste dosis van de endocriene therapie en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

7. Alle patiënten moeten ten minste één lijn chemotherapie hebben gekregen in de geavanceerde of adjuvante setting en hormoontherapie (indien van toepassing)
8. Prestatiestatus van 2 of beter volgens ECOG-criteria (zie appendix A voor details)
9. Proefpersoon is in staat orale medicijnen in te slikken en vast te houden

10. Adequate merg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd (labs moeten binnen 14 dagen na registratie van de proefpersoon worden uitgevoerd)

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/uL
    • Bloedplaatjes 100.000/ul (geen transfusie toegestaan ​​binnen 2 weken)
    • Hemoglobine > 9 g/dL (kan worden bereikt door transfusie)
    • Totaal bilirubine binnen normaal bereik of ≤ 1,5x IULN als levermetastasen aanwezig zijn of totaal bilirubine ≤ 3,0x IULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij proefpersonen met het goed gedocumenteerde syndroom van Gilbert, dat wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie met normale resultaten van CBC (inclusief normaal aantal reticulocyten en bloeduitstrijkjes), normale leverfunctietestresultaten en afwezigheid van andere bijdragende ziekteprocessen op het moment van diagnose
    • AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5X IULN of ≤ 5X IULN als levermetastasen aanwezig zijn
    • Serumcreatinine ≤ 1,5X IULN
    • INR ≤ 1,5
    • Nuchtere plasmaglucose ≤ 140 mg/dl of 7,8 mmol/l (OPMERKING: nuchtere volbloedglucosetesten zijn acceptabel als nuchtere plasmaglucose niet haalbaar is.)
    • HBA1c ≤ 8%
    • Kalium, calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) en magnesium binnen IULN
    • Serumamylase < 2 x ULN en serumlipase binnen normale grenzen
11. IV bisfosfaat en denosumab voor botmetastasen zijn toegestaan
12. Voorafgaande palliatieve bestraling van botmetastasen is toegestaan. Tussen het einde van de bestraling en het begin van de studiebehandeling moeten minimaal 14 dagen zitten
13. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen die vrij zijn van CZS-symptomen en > 3 maanden verwijderd zijn van de behandeling van hersenmetastasen komen in aanmerking Proefpersonen dienen > 2 weken verwijderd te zijn van eerdere systemische chemotherapie voor borstkanker EN dienen hersteld te zijn tot graad 1 of beter (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. OPMERKING: Voor proefpersonen die endocriene therapie voor borstkanker krijgen of eerder hebben gekregen, zal de behandelend onderzoeker beslissen hoeveel dagen er moeten verstrijken tussen de laatste dosis van de endocriene therapie en de eerste dosis studiebehandeling.

14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en hun partners moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie. Als een WOCBP zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn tijdens deelname aan dit onderzoek, dient zij, na bevestiging van een negatieve zwangerschapstest bij de screening, haar behandelend arts en de onderzoeker hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

    • WOCBP wordt gedefinieerd als alle vrouwen (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders hebben ondergaan of naar keuze celibatair blijven) die aan de volgende criteria voldoen:

      • Geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie OK hebben ondergaan
      • Gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden)

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersoon heeft een andere medische of psychiatrische stoornis die, naar de mening van de behandelend arts, een contra-indicatie zou vormen voor het gebruik van geneesmiddelen in dit protocol of de proefpersoon een onnodig risico zou geven op behandelingscomplicaties
2. Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding
3. Proefpersoon is eerder behandeld met Nab-Paclitaxel OPMERKING: Proefpersonen die eerder met Nab-Paclitaxel zijn behandeld, worden NIET uitgesloten indien gegeven in de adjuvante of neoadjuvante setting Alleen in de metastatische setting zullen proefpersonen die eerder zijn behandeld met Nab-Paclitaxel worden uitgesloten van dit proces. Er kunnen uitzonderingen worden gemaakt voor proefpersonen die de behandeling met een eerdere Nab-Paclitaxel-remmer hebben stopgezet om andere redenen dan progressie en zolang er meer dan 12 maanden zijn verstreken sinds het stoppen met de vorige Nab-Paclitaxel. Deze uitzondering vereist voorafgaande goedkeuring van de studie-PI van KUMC.
4. Onderwerp heeft inflammatoire borstkanker
5. Proefpersoon heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van Nab-Paclitaxel of BYL719/alpelisib
6. Proefpersoon heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving in het onderzoek (met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker)
7. Proefpersoon heeft klinisch manifeste diabetes mellitus of gedocumenteerde steroïde-geïnduceerde diabetes mellitus
8. Proefpersoon heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
9. Onderwerp is ingedeeld in Child-Pugh klasse C
10. Proefpersoon heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie (testen niet verplicht)
11. Proefpersoon heeft een actieve, ongecontroleerde infectie
12. Proefpersoon heeft een symptomatische/onbehandelde CZS-aandoening
13. Proefpersoon heeft ≥ Graad 2 perifere neuropathie

14. Proefpersoon heeft een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

    • Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    • Symptomatische peritonitis
    • Gedocumenteerd myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie
    • Proefpersoon heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%, zoals bepaald door Multiple Gated Acquisition (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO)
    • De patiënt heeft een van de volgende cardiale geleidingsafwijkingen
    • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
    • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle kunnen worden gehouden met medicijnen
    • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
    • Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie
15. Proefpersoon heeft een QTcF > 480 msec op het screenings-ECG (volgens de QTcF-formule)
16. Proefpersoon wordt momenteel behandeld met een medicijn waarvan bekend is dat het het risico heeft het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te induceren en de behandeling kan niet worden stopgezet of op een ander medicijn worden overgeschakeld voorafgaand aan randomisatie
17. Proefpersoon heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen
18. Proefpersoon krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling
19. Proefpersoon wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A. De proefpersoon moet gedurende ten minste één week sterke inductoren hebben gestaakt en moet voor aanvang van de behandeling zijn gestopt met sterke remmers
20. De patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
21. Proefpersoon is eerder behandeld met een PI3K-remmer. Er kunnen uitzonderingen worden gemaakt voor proefpersonen die de behandeling met een eerdere PI3K-remmer hebben stopgezet om andere redenen dan toxiciteit of progressie en zolang er meer dan 12 maanden zijn verstreken sinds het stoppen met de vorige PI3K-remmer. Deze uitzondering vereist voorafgaande goedkeuring van de studie-PI van KUMC.
22. Proefpersonen die een onderzoeksmiddel hebben gekregen binnen 30 dagen OF binnen 5 halfwaardetijden na het onderzoeksmiddel (welke korter is) voorafgaand aan de mogelijke inschrijvingsdatum voor dit onderzoek.
23. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van acuut binnen een jaar na deelname aan het onderzoek of een medische voorgeschiedenis van chronische pancreatitis.