BYL719 und Nab-Paclitaxel bei lokal wiederkehrendem oder metastasiertem HER-2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Histologisch nachgewiesener HER-2-negativer Brustkrebs (HER-2-negativ definiert als HER-IHC 0 oder 1+ und/oder HER-2-FISH-negativ); HER-2-negativer Brustkrebs umfasst hormonpositiven (ER- und/oder PR-positiven) Brustkrebs und TNBC
4. HER-2-negativer Brustkrebs, der zum Zeitpunkt des Studieneintritts entweder eine Krankheit im Stadium III (lokal fortgeschritten) ist, die einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist, oder eine Krankheit im Stadium IV. Eine histologische Bestätigung einer rezidivierenden/metastasierenden Erkrankung wird empfohlen, ist jedoch nicht erforderlich, wenn klinische Beweise für eine Erkrankung im Stadium IV vorliegen
5. Messbar sein (definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension [längster aufzuzeichnender Durchmesser] mit einer minimalen Läsionsgröße von ≥ 2 cm bei herkömmlichen Messtechniken oder ≥ 1 cm bei Spiral-Computertomographie (CT)-Scan genau gemessen werden kann).

6. Keine Begrenzung der Anzahl früherer Chemotherapien bei metastasierter Erkrankung. Die Behandlung mit früheren Taxanen (außer Nab-Paclitaxel) ist erlaubt, solange seit der Exposition gegenüber früheren Taxanen mindestens 6 Monate vergangen sind.

   HINWEIS: Bei Patientinnen, die eine endokrine Therapie gegen Brustkrebs erhalten oder zuvor erhalten haben, entscheidet der behandelnde Prüfarzt, wie viele Tage zwischen der letzten Dosis der endokrinen Therapie und der ersten Dosis der Studienbehandlung vergehen sollen.

7. Alle Patientinnen sollten mindestens eine Reihe von Chemotherapien entweder im fortgeschrittenen oder adjuvanten Setting und (gegebenenfalls) eine Hormontherapie erhalten haben.
8. Leistungsstatus von 2 oder besser gemäß ECOG-Kriterien (Einzelheiten siehe Anhang A)
9. Das Subjekt ist in der Lage, orale Arzneimittel zu schlucken und zu behalten

10. Angemessene Mark- und Organfunktion wie unten definiert (Labore müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung des Probanden durchgeführt werden)

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/uL
    • Blutplättchen 100.000/µL (innerhalb von 2 Wochen keine Transfusion erlaubt)
    • Hämoglobin > 9 g/dl (kann durch Transfusion erreicht werden)
    • Gesamtbilirubin im Normalbereich oder ≤ 1,5-fach IULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind, oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0-fach IULN mit direktem Bilirubin im Normalbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom, das als Vorhandensein einer unkonjugierten Hyperbilirubinämie mit normalen Ergebnissen von CBC definiert ist (einschließlich normaler Retikulozytenzahl und Blutausstrich), normale Leberfunktionstestergebnisse und Fehlen anderer beitragender Krankheitsprozesse zum Zeitpunkt der Diagnose
    • AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5-fach IULN oder ≤ 5-fach IULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
    • Serumkreatinin ≤ 1,5X IULN
    • INR ≤ 1,5
    • Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 140 mg/dL oder 7,8 mmol/L (HINWEIS: Eine Vollblutglukosemessung im Nüchternzustand ist akzeptabel, wenn eine Nüchtern-Plasmaglukose nicht möglich ist.)
    • HBA1c ≤ 8 %
    • Kalium, Calcium (korrigiert für Serumalbumin) und Magnesium innerhalb von IULN
    • Serumamylase < 2 x ULN und Serumlipase innerhalb normaler Grenzen
11. IV Bisphosphat und Denosumab bei Knochenmetastasen sind erlaubt
12. Eine vorherige palliative Strahlentherapie von Knochenmetastasen ist erlaubt. Zwischen dem Ende der Strahlenbehandlung und dem Beginn der Studienbehandlung sollten mindestens 14 Tage liegen
13. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen, die frei von ZNS-Symptomen sind und > 3 Monate von der Behandlung von Hirnmetastasen entfernt sind, sind geeignet. Probanden sollten > 2 Wochen von einer vorherigen systemischen Chemotherapie gegen Brustkrebs entfernt sein UND sollten sich auf Grad 1 oder besser erholt haben (außer Alopezie) von damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie vor Studieneintritt HINWEIS: Bei Patientinnen, die eine endokrine Therapie gegen Brustkrebs erhalten oder zuvor erhalten haben, entscheidet der behandelnde Prüfarzt, wie viele Tage zwischen der letzten Dosis der endokrinen Therapie und der vergehen sollen erste Dosis des Studienmedikaments.

14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und ihre Partner müssen sich vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine WOCBP nach Bestätigung eines negativen Schwangerschaftstests beim Screening schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt und den Prüfarzt informieren.

    • WOCBP sind definiert als alle Frauen (unabhängig von der sexuellen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen haben oder freiwillig zölibatär bleiben), die die folgenden Kriterien erfüllen:

      • sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben ODER
      • Seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal gewesen sein (d. h. in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation gehabt haben)

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine andere medizinische oder psychiatrische Störung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes die Verwendung von Medikamenten in diesem Protokoll kontraindizieren oder das Subjekt einem übermäßigen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen würde
2. Das Subjekt ist schwanger oder stillt
3. Das Subjekt wurde zuvor mit Nab-Paclitaxel behandelt. HINWEIS: Patienten, die zuvor mit Nab-Paclitaxel behandelt wurden, werden NICHT ausgeschlossen, wenn sie in der adjuvanten oder neoadjuvanten Einstellung verabreicht werden. Nur in der metastasierten Einstellung werden zuvor mit Nab-Paclitaxel behandelte Patienten ausgeschlossen dieser Versuch. Ausnahmen können für Patienten gemacht werden, die die Behandlung mit einem früheren Nab-Paclitaxel-Inhibitor aus anderen Gründen als Progression abgebrochen haben und solange seit dem Absetzen des vorherigen Nab-Paclitaxel > 12 Monate vergangen sind. Diese Ausnahme bedarf der vorherigen Zustimmung des Studien-PI bei KUMC.
4. Das Subjekt hat entzündlichen Brustkrebs
5. Das Subjekt hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Nab-Paclitaxel oder BYL719/Alpelisib
6. Der Proband hat innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschreibung eine gleichzeitige Malignität oder Malignität (mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs)
7. Das Subjekt hat einen klinisch manifesten Diabetes mellitus oder einen dokumentierten Steroid-induzierten Diabetes mellitus
8. Das Subjekt hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
9. Das Subjekt wird in die Child-Pugh-Klasse C eingeordnet
10. Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch)
11. Das Subjekt hat eine aktive, unkontrollierte Infektion
12. Das Subjekt hat eine symptomatische/unbehandelte ZNS-Erkrankung
13. Das Subjekt hat eine periphere Neuropathie ≥ Grad 2

14. Das Subjekt hat eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
    • Symptomatische Peritonitis
    • Dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
    • Dokumentierte Kardiomyopathie
    • Das Subjekt hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
    • Das Subjekt hat eine der folgenden Herzleitungsstörungen
    • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
    • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
    • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
    • Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind
15. Das Subjekt hat ein QTcF > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
16. Das Subjekt wird derzeit mit einem Medikament behandelt, das ein bekanntes Risiko hat, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung kann vor der Randomisierung nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden
17. Der Proband wurde innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen oder hat sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt
18. Der Proband erhält derzeit oder hat systemische Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder hat sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt
19. Das Subjekt wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind. Das Subjekt muss starke Induktoren für mindestens eine Woche abgesetzt haben und muss starke Inhibitoren vor Beginn der Behandlung abgesetzt haben
20. Das Subjekt erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt
21. Das Subjekt hat eine vorherige Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor erhalten. Ausnahmen können für Patienten gemacht werden, die die Behandlung mit einem früheren PI3K-Hemmer aus anderen Gründen als Toxizität oder Progression abgebrochen haben und solange seit dem Absetzen des früheren PI3K-Hemmers > 12 Monate vergangen sind. Diese Ausnahme bedarf der vorherigen Zustimmung des Studien-PI bei KUMC.
22. Probanden, die ein Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen ODER innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was kürzer ist) vor dem möglichen Aufnahmedatum für diese Studie erhalten haben.
23. Proband mit akuter Vorgeschichte innerhalb eines Jahres vor Studienbeginn oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.