BYL719 e Nab-Paclitaxel em câncer de mama HER-2 negativo localmente recorrente ou metastático

Critério de inclusão:

1. Capacidade de compreensão e disposição para assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
2. Idade ≥ 18 anos
3. Câncer de mama HER-2 negativo comprovado histologicamente (HER-2 negativo definido como HER IHC 0 ou 1+ e/ou HER-2 FISH negativo); Câncer de mama HER-2 negativo inclui câncer de mama hormônio positivo (ER e/ou PR positivo) e TNBC
4. Câncer de mama HER-2 negativo que no momento da entrada no estudo é doença em estágio III (localmente avançado) não passível de terapia curativa ou doença em estágio IV. A confirmação histológica de doença recorrente/metastática é encorajada, mas não necessária se houver evidência clínica de doença em estágio IV.
5. Ter mensurável (definido como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão [maior diâmetro a ser registrado] com tamanho mínimo de lesão de ≥ 2 cm em técnicas de medição convencionais ou ≥ 1 cm em tomografia computadorizada (TC) espiral

6. Sem limitações ao número de quimioterapias anteriores para doença metastática. O tratamento com taxanos anteriores (exceto Nab-Paclitaxel) é permitido desde que tenham passado 6 meses ou mais desde a exposição ao taxano anterior.

   OBSERVAÇÃO: Para indivíduos que receberam ou receberam anteriormente terapia endócrina para câncer de mama, o investigador do tratamento decidirá quantos dias devem passar entre a última dose de terapia endócrina e a primeira dose do tratamento do estudo.

7. Todos os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia no cenário avançado ou adjuvante e terapia hormonal (quando apropriado)
8. Status de desempenho de 2 ou melhor de acordo com os critérios ECOG (consulte o Apêndice A para obter detalhes)
9. O sujeito é capaz de engolir e reter medicamentos orais

10. Função adequada da medula e dos órgãos, conforme definido abaixo (os exames devem ser realizados em até 14 dias após o registro do paciente)

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/uL
    • Plaquetas 100.000/uL (sem transfusão permitida dentro de 2 semanas)
    • Hemoglobina > 9 g/dL (que pode ser alcançada por transfusão)
    • Bilirrubina total dentro do intervalo normal ou ≤ 1,5X IULN se metástases hepáticas estiverem presentes ou bilirrubina total ≤ 3,0X IULN com bilirrubina direta dentro do intervalo normal em indivíduos com síndrome de Gilbert bem documentada, que é definida como presença de hiperbilirrubinemia não conjugada com resultados normais de hemograma (incluindo contagem normal de reticulócitos e esfregaço de sangue), resultados normais de testes de função hepática e ausência de outros processos patológicos contribuintes no momento do diagnóstico
    • AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5X IULN ou ≤ 5X IULN se houver metástases hepáticas
    • Creatinina sérica ≤ 1,5X IULN
    • RNI ≤ 1,5
    • Glicemia plasmática em jejum ≤ 140 mg/dL ou 7,8 mmol/L (OBSERVAÇÃO: o teste de glicemia total em jejum é aceitável se a glicose plasmática em jejum não for viável).
    • HBA1c ≤ 8%
    • Potássio, cálcio (corrigido para albumina sérica) e magnésio dentro do IULN
    • Amilase sérica < 2 x LSN e lipase sérica dentro dos limites normais
11. Bisfosfato IV e denosumabe para doença metastática óssea serão permitidos
12. Radioterapia paliativa prévia para metástases ósseas é permitida. Deve haver um mínimo de 14 dias entre o final do tratamento com radiação e o início do tratamento do estudo
13. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas que estão livres de sintomas do SNC e > 3 meses desde o tratamento de metástases cerebrais são elegíveis Os indivíduos devem ter > 2 semanas de quimioterapia sistêmica anterior para câncer de mama E devem ter se recuperado para Grau 1 ou melhor (exceto alopecia) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior antes da entrada no estudo OBSERVAÇÃO: Para indivíduos que receberam ou receberam anteriormente terapia endócrina para câncer de mama, o investigador do tratamento decidirá quantos dias devem passar entre a última dose de terapia endócrina e a primeira dose do tratamento do estudo.

14. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e seus parceiros devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da terapia. Após a confirmação do teste de gravidez negativo na triagem, caso uma WOCBP engravide ou suspeite que esteja grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente e o investigador imediatamente.

    • WOCBP são definidos como quaisquer mulheres (independentemente da orientação sexual, tendo sido submetidas a laqueadura ou permanecendo celibatárias por opção) que atendem aos seguintes critérios:

      • Não foram submetidos a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral OU
      • Não tenha estado naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores)

Critério de exclusão:

1. O sujeito tem qualquer outro distúrbio médico ou psiquiátrico que, na opinião do médico assistente, contra-indicaria o uso de medicamentos neste protocolo ou colocaria o sujeito em risco indevido de complicações do tratamento
2. Sujeito está grávida ou amamentando
3. O sujeito foi previamente tratado com Nab-Paclitaxel NOTA: Os indivíduos que tiveram tratamento anterior com Nab-Paclitaxel NÃO serão excluídos se administrados no cenário adjuvante ou neoadjuvante Somente no cenário metastático, os indivíduos previamente tratados com Nab-Paclitaxel serão excluídos este julgamento. Exceções podem ser feitas para indivíduos que descontinuaram o tratamento com um inibidor de Nab-Paclitaxel anterior por razões diferentes da progressão e desde que tenham passado > 12 meses desde a descontinuação do Nab-Paclitaxel anterior. Esta exceção exigirá aprovação prévia do PI do estudo na KUMC.
4. Sujeito tem câncer de mama inflamatório
5. O sujeito tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de Nab-Paclitaxel ou BYL719/alpelisib
6. O indivíduo tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos da inscrição no estudo (com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente)
7. O sujeito tem diabetes mellitus clinicamente manifesta ou diabetes mellitus induzida por esteroides documentada
8. O sujeito tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
9. O sujeito é classificado na classe C de Child-Pugh
10. O sujeito tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório)
11. Sujeito tem infecção ativa e descontrolada
12. Sujeito tem doença do SNC sintomática/não tratada
13. O sujeito tem neuropatia periférica ≥ Grau 2

14. O sujeito tem doença cardíaca ativa ou histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Angina pectoris instável dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
    • peritonite sintomática
    • Infarto do miocárdio documentado dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentada
    • O indivíduo tem uma Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
    • O indivíduo tem qualquer uma das seguintes anormalidades de condução cardíaca
    • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
    • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
    • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
    • Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos
15. O sujeito tem um QTcF > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF)
16. O sujeito está atualmente recebendo tratamento com um medicamento que tem um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes da randomização
17. O sujeito passou por uma grande cirurgia dentro de 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais
18. O sujeito está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento
19. O sujeito está atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores moderados ou fortes ou indutores da isoenzima CYP3A. O sujeito deve ter descontinuado indutores fortes por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado inibidores fortes antes do início do tratamento
20. O sujeito está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou de outra forma. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
21. O sujeito recebeu tratamento anterior com um inibidor de PI3K. Exceções podem ser feitas para indivíduos que descontinuaram o tratamento com um inibidor de PI3K anterior por motivos diferentes de toxicidade ou progressão e desde que tenham passado > 12 meses desde a descontinuação do inibidor de PI3K anterior. Esta exceção exigirá aprovação prévia do PI do estudo na KUMC.
22. Indivíduos que receberam um agente experimental dentro de 30 dias OU dentro de 5 meias-vidas do agente experimental (o que for mais curto) antes da possível data de inscrição neste estudo.
23. Indivíduo com histórico de pancreatite aguda dentro de um ano após a entrada no estudo ou histórico médico de pancreatite crônica.