BYL719 e Nab-Paclitaxel nel carcinoma mammario HER-2 negativo localmente ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto.
2. Età ≥ 18 anni
3. Carcinoma mammario HER-2 negativo istologicamente provato (HER-2 negativo definito come HER IHC 0 o 1+ e/o HER-2 FISH negativo); Il carcinoma mammario HER-2 negativo include il carcinoma mammario positivo agli ormoni (ER e/o PR positivo) e il TNBC
4. - Carcinoma mammario HER-2 negativo che al momento dell'ingresso nello studio è una malattia in stadio III (localmente avanzata) non suscettibile di terapia curativa o una malattia in stadio IV. La conferma istologica della malattia ricorrente/metastatica è incoraggiata ma non richiesta se è disponibile l'evidenza clinica della malattia in stadio IV
5. Avere una lesione misurabile (definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione [diametro più lungo da registrare] con dimensione minima della lesione ≥ 2 cm con tecniche di misurazione convenzionali o ≥ 1 cm con tomografia computerizzata spirale (TC)

6. Nessuna limitazione al numero di precedenti chemioterapie per malattia metastatica. Il trattamento con taxani precedenti (eccetto Nab-Paclitaxel) è consentito purché siano trascorsi 6 mesi o più dall'esposizione al taxano precedente.

   NOTA: per i soggetti che sono o che hanno precedentemente ricevuto una terapia endocrina per il cancro al seno, lo sperimentatore curante deciderà quanti giorni devono trascorrere tra l'ultima dose della terapia endocrina e la prima dose del trattamento in studio.

7. Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia in modalità avanzata o adiuvante e terapia ormonale (se del caso)
8. Performance status di 2 o migliore secondo i criteri ECOG (vedere l'Appendice A per i dettagli)
9. Il soggetto è in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale

10. Adeguata funzione del midollo e degli organi come definito di seguito (i laboratori devono essere eseguiti entro 14 giorni dalla registrazione del soggetto)

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/uL
    • Piastrine 100.000/uL (nessuna trasfusione consentita entro 2 settimane)
    • Emoglobina > 9 g/dL (che può essere raggiunta mediante trasfusione)
    • Bilirubina totale entro il range di normalità o ≤ 1,5X IULN se sono presenti metastasi epatiche o bilirubina totale ≤ 3,0X IULN con bilirubina diretta entro il range di normalità in soggetti con sindrome di Gilbert ben documentata, che è definita come presenza di iperbilirubinemia non coniugata con risultati normali dall'emocromo (inclusi conta reticolocitaria normale e striscio di sangue), risultati normali dei test di funzionalità epatica e assenza di altri processi patologici contribuenti al momento della diagnosi
    • AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5X IULN o ≤ 5X IULN se sono presenti metastasi epatiche
    • Creatinina sierica ≤ 1,5X IULN
    • EUR ≤ 1,5
    • Glicemia plasmatica a digiuno ≤ 140 mg/dL o 7,8 mmol/L (NOTA: il test della glicemia intera a digiuno è accettabile se la glicemia plasmatica a digiuno non è fattibile.)
    • HBA1c ≤ 8%
    • Potassio, calcio (corretto per l'albumina sierica) e magnesio all'interno della IULN
    • Amilasi sierica < 2 x ULN e lipasi sierica entro limiti normali
11. Saranno consentiti bisfosfato e denosumab EV per la malattia metastatica ossea
12. È consentita una precedente radioterapia palliativa per le metastasi ossee. Ci dovrebbe essere un minimo di 14 giorni tra la fine del trattamento con radiazioni e l'inizio del trattamento in studio
13. Sono ammissibili i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate che sono privi di sintomi del SNC e sono > 3 mesi dal trattamento delle metastasi cerebrali I soggetti devono essere > 2 settimane dalla precedente chemioterapia sistemica per carcinoma mammario E devono essere guariti al Grado 1 o migliore (eccetto alopecia) dagli effetti collaterali correlati di qualsiasi precedente terapia antineoplastica prima dell'ingresso nello studio NOTA: per i soggetti che sono o che hanno precedentemente ricevuto una terapia endocrina per il carcinoma mammario, lo sperimentatore curante deciderà quanti giorni devono trascorrere tra l'ultima dose di terapia endocrina e il prima dose del trattamento in studio.

14. Le donne in età fertile (WOCBP) e i loro partner devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia. Dopo la conferma del test di gravidanza negativo allo screening, se una WOCBP rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante e lo sperimentatore.

    • I WOCBP sono definiti come tutte le donne (indipendentemente dall'orientamento sessuale, che hanno subito la legatura delle tube o che sono rimaste celibi per scelta) che soddisfano i seguenti criteri:

      • Non sono stati sottoposti a isterectomia o ovariectomia bilaterale OR
      • Non sono stati naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha qualsiasi altro disturbo medico o psichiatrico che, a parere del medico curante, controindica l'uso di farmaci in questo protocollo o espone il soggetto a un rischio eccessivo di complicanze del trattamento
2. Il soggetto è in gravidanza o in allattamento
3. Il soggetto è stato precedentemente trattato con Nab-Paclitaxel NOTA: i soggetti che hanno avuto un precedente trattamento con Nab-Paclitaxel NON saranno esclusi se somministrati nel setting adiuvante o neoadiuvante Solo nel setting metastatico, i soggetti precedentemente trattati con Nab-Paclitaxel saranno esclusi dal questo processo. Possono essere fatte eccezioni per i soggetti che hanno interrotto il trattamento con un precedente inibitore del Nab-Paclitaxel per motivi diversi dalla progressione e purché siano trascorsi > 12 mesi dall'interruzione del precedente Nab-Paclitaxel. Questa eccezione richiederà l'approvazione preventiva dello studio PI presso KUMC.
4. Il soggetto ha un cancro al seno infiammatorio
5. Il soggetto ha un'ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di Nab-Paclitaxel o BYL719/alpelisib
6. - Il soggetto ha un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni dall'arruolamento nello studio (ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo)
7. - Il soggetto ha diabete mellito clinicamente manifesto o diabete mellito documentato indotto da steroidi
8. Il soggetto ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
9. Il soggetto è classificato nella classe Child-Pugh C
10. Il soggetto ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio)
11. Il soggetto ha un'infezione attiva e incontrollata
12. Il soggetto ha una malattia del SNC sintomatica/non trattata
13. Il soggetto ha una neuropatia periferica di grado ≥ 2

14. Il soggetto ha una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • Angina pectoris instabile entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
    • Peritonite sintomatica
    • - Infarto miocardico documentato entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentata
    • Il soggetto ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
    • Il soggetto presenta una delle seguenti anomalie della conduzione cardiaca
    • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
    • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
    • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
    • Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci
15. Il soggetto ha un QTcF > 480 msec sull'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
16. Il soggetto è attualmente in trattamento con un farmaco che presenta un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un altro farmaco prima della randomizzazione
17. - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali
18. Il soggetto sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento
19. Il soggetto è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti dell'isoenzima CYP3A. Il soggetto deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima dell'inizio del trattamento
20. Il soggetto sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
21. Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PI3K. Possono essere fatte eccezioni per i soggetti che hanno interrotto il trattamento con un precedente inibitore di PI3K per motivi diversi dalla tossicità o dalla progressione e purché siano trascorsi > 12 mesi dall'interruzione del precedente inibitore di PI3K. Questa eccezione richiederà l'approvazione preventiva dello studio PI presso KUMC.
22. - Soggetti che hanno ricevuto un agente sperimentale entro 30 giorni OPPURE entro 5 emivite dell'agente sperimentale (qualunque sia più breve) prima della possibile data di iscrizione a questo studio.
23. Soggetto con storia di malattia acuta entro un anno dall'ingresso nello studio o storia medica passata di pancreatite cronica.