BYL719 y Nab-paclitaxel en cáncer de mama HER-2 negativo localmente recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un Formulario de consentimiento informado por escrito.
2. Edad ≥ 18 años
3. Cáncer de mama HER-2 negativo comprobado histológicamente (HER-2 negativo definido como HER IHC 0 o 1+ y/o HER-2 FISH negativo); El cáncer de mama HER-2 negativo incluye cáncer de mama con hormonas positivas (ER y/o PR positivo) y TNBC
4. Cáncer de mama HER-2 negativo que en el momento del ingreso al estudio es una enfermedad en estadio III (localmente avanzada) que no es susceptible de tratamiento curativo o una enfermedad en estadio IV. Se recomienda la confirmación histológica de la enfermedad metastásica/recurrente, pero no es obligatoria si se dispone de evidencia clínica de la enfermedad en estadio IV.
5. Tener medible (definido como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión [diámetro más largo a registrar] con un tamaño de lesión mínimo de ≥ 2 cm en técnicas de medición convencionales o ≥ 1 cm en tomografía computarizada (TC) en espiral

6. No hay limitaciones en el número de quimioterapias previas para la enfermedad metastásica. Se permite el tratamiento con taxanos anteriores (excepto Nab-Paclitaxel) siempre que hayan pasado 6 meses o más desde la exposición al taxano anterior.

   NOTA: Para los sujetos que reciben o han recibido previamente terapia endocrina para el cáncer de mama, el investigador tratante decidirá cuántos días deben pasar entre la última dosis de terapia endocrina y la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. Todos los pacientes deberían haber recibido al menos una línea de quimioterapia en el entorno avanzado o adyuvante y terapia hormonal (cuando corresponda)
8. Estado funcional de 2 o mejor según los criterios de ECOG (ver Apéndice A para más detalles)
9. El sujeto es capaz de tragar y retener medicamentos orales.

10. Función adecuada de la médula y los órganos como se define a continuación (los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al registro del sujeto)

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/uL
    • Plaquetas 100,000/uL (no se permite transfusión dentro de 2 semanas)
    • Hemoglobina > 9 g/dL (que puede alcanzarse por transfusión)
    • Bilirrubina total dentro del rango normal o ≤ 1,5X IULN si hay metástasis hepáticas o bilirrubina total ≤ 3,0X IULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en sujetos con síndrome de Gilbert bien documentado, que se define como la presencia de hiperbilirrubinemia no conjugada con resultados normales de CBC (incluido el recuento normal de reticulocitos y el frotis de sangre), resultados normales de las pruebas de función hepática y ausencia de otros procesos patológicos contribuyentes en el momento del diagnóstico
    • AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5X IULN o ≤ 5X IULN si hay metástasis hepáticas
    • Creatinina sérica ≤ 1,5X IULN
    • RIN ≤ 1,5
    • Glucosa plasmática en ayunas ≤ 140 mg/dL o 7,8 mmol/L (NOTA: la prueba de glucosa en sangre entera en ayunas es aceptable si la glucosa plasmática en ayunas no es factible).
    • HBA1c ≤ 8%
    • Potasio, calcio (corregido por albúmina sérica) y magnesio dentro de IULN
    • Amilasa sérica < 2 x ULN y lipasa sérica dentro de los límites normales
11. Se permitirá bifosfato IV y denosumab para enfermedad metastásica ósea
12. Se permite la radioterapia paliativa previa a las metástasis óseas. Debe haber un mínimo de 14 días entre el final del tratamiento de radiación y el comienzo del tratamiento del estudio.
13. Sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente que no presenten síntomas del SNC y que lleven más de 3 meses desde el tratamiento de metástasis cerebrales son elegibles. Los sujetos deben tener > 2 semanas de quimioterapia sistémica previa para el cáncer de mama Y deberían haberse recuperado a Grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados de cualquier terapia antineoplásica previa antes del ingreso al estudio primera dosis del tratamiento del estudio.

14. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia. Después de la confirmación de una prueba de embarazo negativa en la selección, si una WOCBP queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante y al investigador de inmediato.

    • WOCBP se define como cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

      • No se han sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral O
      • No haber sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico que, en opinión del médico tratante, contraindicaría el uso de medicamentos en este protocolo o colocaría al sujeto en un riesgo indebido de complicaciones del tratamiento.
2. El sujeto está embarazada o amamantando
3. El sujeto ha sido tratado previamente con Nab-Paclitaxel NOTA: Los sujetos que han recibido tratamiento previo con Nab-Paclitaxel NO serán excluidos si se administran en el entorno adyuvante o neoadyuvante Solo en el entorno metastásico, los sujetos tratados previamente con Nab-Paclitaxel serán excluidos de este juicio Se pueden hacer excepciones para sujetos que interrumpieron el tratamiento con un inhibidor de Nab-Paclitaxel anterior por razones distintas a la progresión y siempre que hayan pasado > 12 meses desde la interrupción del Nab-Paclitaxel anterior. Esta excepción requerirá la aprobación previa del IP del estudio en KUMC.
4. El sujeto tiene cáncer de mama inflamatorio.
5. El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de Nab-Paclitaxel o BYL719/alpelisib
6. El sujeto tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio (con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomamatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa)
7. El sujeto tiene diabetes mellitus clínicamente manifiesta o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada
8. El sujeto tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado)
9. El sujeto está clasificado en Child-Pugh clase C
10. El sujeto tiene un historial conocido de infección por VIH (la prueba no es obligatoria)
11. El sujeto tiene una infección activa no controlada
12. El sujeto tiene enfermedad del SNC sintomática/no tratada
13. El sujeto tiene neuropatía periférica de grado ≥ 2

14. El sujeto tiene una enfermedad cardíaca activa o un historial de disfunción cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

    • Angina de pecho inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
    • peritonitis sintomática
    • Infarto de miocardio documentado dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
    • Miocardiopatía documentada
    • El sujeto tiene una Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
    • El sujeto tiene cualquiera de las siguientes anomalías de conducción cardíaca
    • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
    • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren un marcapasos o no se controlan con medicamentos
    • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
    • Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación
15. El sujeto tiene un QTcF > 480 mseg en el ECG de detección (usando la fórmula QTcF)
16. El sujeto está actualmente recibiendo tratamiento con un medicamento que tiene un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de la aleatorización.
17. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes
18. El sujeto está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento
19. El sujeto está recibiendo actualmente tratamiento con fármacos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o potentes de la isoenzima CYP3A. El sujeto debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores potentes antes del inicio del tratamiento.
20. El sujeto está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
21. El sujeto ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de PI3K. Se pueden hacer excepciones para sujetos que interrumpieron el tratamiento con un inhibidor de PI3K anterior por razones distintas a la toxicidad o la progresión y siempre que hayan pasado > 12 meses desde la interrupción del inhibidor de PI3K anterior. Esta excepción requerirá la aprobación previa del IP del estudio en KUMC.
22. Sujetos que hayan recibido un agente en investigación dentro de los 30 días O dentro de las 5 vidas medias del agente en investigación (lo que sea más corto) antes de la posible fecha de inscripción en este estudio.
23. Sujeto con antecedentes de pancreatitis aguda dentro del año anterior al ingreso al estudio o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.