BYL719 и Nab-паклитаксел при локально рецидивирующем или метастатическом HER-2-негативном раке молочной железы

Критерии включения:

1. Способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия.
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Гистологически подтвержденный HER-2-отрицательный рак молочной железы (HER-2-отрицательный определяется как HER-IHC 0 или 1+ и/или HER-2 FISH-отрицательный); HER-2-отрицательный рак молочной железы включает гормоноположительный (ER и/или PR-положительный) рак молочной железы и ТНРМЖ.
4. HER-2-отрицательный рак молочной железы, который на момент включения в исследование представлял собой либо заболевание III стадии (местно-распространенное), не поддающееся лечебной терапии, либо заболевание стадии IV. Гистологическое подтверждение рецидива/метастатического заболевания приветствуется, но не требуется, если имеются клинические признаки заболевания IV стадии.
5. Иметь измеримые (определяемые как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении [самый длинный диаметр, который необходимо записать] с минимальным размером поражения ≥ 2 см при обычных методах измерения или ≥ 1 см при спиральной компьютерной томографии (КТ)

6. Нет ограничений на количество предшествующих химиотерапий при метастатическом заболевании. Лечение предшествующими таксанами (кроме Nab-паклитаксела) разрешено, если с момента предшествующего воздействия таксана прошло 6 месяцев или более.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Для субъектов, которые получают или ранее получали эндокринную терапию по поводу рака молочной железы, лечащий исследователь решит, сколько дней должно пройти между последней дозой эндокринной терапии и первой дозой исследуемого лечения.

7. Все пациенты должны пройти по крайней мере одну линию химиотерапии в расширенной или адъювантной терапии и гормональную терапию (при необходимости).
8. Статус производительности 2 или выше в соответствии с критериями ECOG (подробности см. в Приложении A)
9. Субъект может глотать и удерживать пероральные лекарства.

10. Адекватная функция костного мозга и органов, как определено ниже (лаборатории должны быть выполнены в течение 14 дней после регистрации субъекта)

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
    • Тромбоциты 100 000/мкл (не допускается переливание в течение 2 недель)
    • Гемоглобин > 9 г/дл (что может быть достигнуто путем переливания)
    • Общий билирубин в пределах нормы или ≤ 1,5X IULN, если присутствуют метастазы в печень, или общий билирубин ≤ 3,0X IULN с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера, который определяется как наличие неконъюгированной гипербилирубинемии с нормальными результатами общего анализа крови. (включая нормальный уровень ретикулоцитов и мазок крови), нормальные результаты печеночных тестов и отсутствие других болезненных процессов на момент постановки диагноза
    • АСТ(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5X IULN или ≤ 5X IULN, если присутствуют метастазы в печени
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5X IULN
    • МНО ≤ 1,5
    • Глюкоза плазмы натощак ≤ 140 мг/дл или 7,8 ммоль/л (ПРИМЕЧАНИЕ: определение уровня глюкозы в цельной крови натощак допустимо, если невозможно определить глюкозу плазмы натощак).
    • HBA1c ≤ 8%
    • Калий, кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) и магний в пределах IULN
    • Амилаза сыворотки < 2 x ULN и липаза сыворотки в пределах нормы
11. Будут разрешены внутривенное введение бисфосфата и деносумаба при метастатическом поражении костей
12. Допускается предварительная паллиативная лучевая терапия костных метастазов. Между окончанием лучевой терапии и началом исследуемого лечения должно пройти не менее 14 дней.
13. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг, у которых отсутствуют симптомы со стороны ЦНС и прошло > 3 месяцев после лечения метастазов в головной мозг, имеют право на участие. Субъекты должны быть > 2 недель после предшествующей системной химиотерапии рака молочной железы И должны выздороветь до степени 1 или выше (за исключением алопеции) от связанных побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии до включения в исследование. ПРИМЕЧАНИЕ. Для субъектов, которые проходят или ранее получали эндокринную терапию по поводу рака молочной железы, лечащий исследователь должен решить, сколько дней должно пройти между последней дозой эндокринной терапии и первую дозу исследуемого препарата.

14. Женщины детородного возраста (WOCBP) и их партнеры должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения терапии. После подтверждения отрицательного результата теста на беременность при скрининге, если WOCBP забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу и исследователю.

    • WOCBP определяются как любые женщины (независимо от сексуальной ориентации, перенесшие перевязку маточных труб или сохраняющие целомудрие по выбору), которые соответствуют следующим критериям:

      • Не подвергались гистерэктомии или двусторонней овариэктомии ИЛИ
      • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т.е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)

Критерий исключения:

1. Субъект имеет любое другое медицинское или психическое расстройство, которое, по мнению лечащего врача, противопоказывает использование препаратов в этом протоколе или подвергает субъекта неоправданному риску осложнений лечения.
2. Субъект беременна или кормит грудью
3. Субъект ранее лечился Nab-паклитакселом. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, которые ранее получали Nab-паклитаксел, НЕ будут исключены, если они будут вводиться в адъювантном или неоадъювантном режиме. Только в метастатических условиях субъекты, ранее получавшие Nab-паклитаксел, будут исключены это испытание. Исключения могут быть сделаны для субъектов, прекративших лечение предыдущим ингибитором Nab-паклитаксела по причинам, отличным от прогрессирования, и если с момента прекращения предыдущего приема Nab-паклитаксела прошло > 12 месяцев. Для этого исключения потребуется предварительное одобрение PI исследования в KUMC.
4. У субъекта воспалительный рак молочной железы
5. Субъект имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ Nab-паклитаксела или BYL719/алпелисиба.
6. Субъект имеет сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование (за исключением адекватно пролеченного, базальноклеточного или плоскоклеточного рака, немеланоматозного рака кожи или радикально резецированного рака шейки матки)
7. Субъект имеет клинически выраженный сахарный диабет или документально подтвержденный сахарный диабет, вызванный приемом стероидов.
8. У субъекта имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
9. Субъект относится к классу С по Чайлд-Пью.
10. Субъект имеет известную историю ВИЧ-инфекции (тестирование не является обязательным)
11. У субъекта активная неконтролируемая инфекция
12. Субъект имеет симптоматическое/нелеченое заболевание ЦНС
13. У субъекта периферическая невропатия ≥ 2 степени.

14. Субъект имеет активное сердечное заболевание или сердечную дисфункцию в анамнезе, включая любое из следующего:

    • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование
    • Симптоматический перитонит
    • Документально подтвержденный инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Документально подтвержденная кардиомиопатия
    • У субъекта фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
    • Субъект имеет любую из следующих аномалий сердечной проводимости
    • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
    • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые лекарствами
    • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
    • Другая сердечная аритмия, не купируемая лекарствами
15. Субъект имеет QTcF> 480 мс на скрининговой ЭКГ (с использованием формулы QTcF)
16. Субъект в настоящее время получает лечение лекарством, которое имеет известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до рандомизации.
17. Субъект перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов.
18. Субъект в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.
19. Субъект в настоящее время получает лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A. Субъект должен прекратить прием сильных индукторов как минимум на одну неделю и должен прекратить прием сильных ингибиторов до начала лечения.
20. Субъект в настоящее время получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
21. Субъект ранее получал лечение ингибитором PI3K. Исключения могут быть сделаны для субъектов, прекративших лечение предыдущим ингибитором PI3K по причинам, отличным от токсичности или прогрессирования заболевания, и если с момента прекращения приема предыдущего ингибитора PI3K прошло более 12 месяцев. Для этого исключения потребуется предварительное одобрение PI исследования в KUMC.
22. Субъекты, получившие исследуемый агент в течение 30 дней ИЛИ в течение 5 периодов полураспада исследуемого агента (в зависимости от того, что короче) до возможной даты включения в это исследование.
23. Субъект с острым хроническим панкреатитом в анамнезе в течение одного года после начала исследования или хроническим панкреатитом в анамнезе.