BYL719 og Nab-Paclitaxel ved lokalt tilbakevendende eller metastatisk HER-2 negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkeskjema.
2. Alder ≥ 18 år
3. Histologisk bevist HER-2 negativ brystkreft (HER-2 negativ definert som HER IHC 0 eller 1+ og/eller HER-2 FISH negativ); HER-2 negativ brystkreft inkluderer hormonpositiv (ER- og/eller PR-positiv) brystkreft og TNBC
4. HER-2 negativ brystkreft som på tidspunktet for studiestart enten er stadium III (lokalt avansert) sykdom som ikke er mottakelig for kurativ terapi eller stadium IV sykdom. Histologisk bekreftelse av tilbakevendende/metastatisk sykdom oppmuntres, men ikke nødvendig hvis kliniske bevis på stadium IV sykdom er tilgjengelig
5. Ha målbar (definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon [lengste diameter som skal registreres] med minimum lesjonsstørrelse på ≥ 2 cm på konvensjonelle måleteknikker eller ≥ 1 cm på spiral computertomografi (CT) skanning

6. Ingen begrensninger for antall tidligere kjemoterapier for metastatisk sykdom. Behandling med tidligere taxaner (unntatt Nab-Paclitaxel) er tillatt så lenge det har gått 6 måneder eller mer siden eksponering for tidligere taxan.

   MERK: For forsøkspersoner som er, eller som tidligere har mottatt endokrin behandling for brystkreft, vil den behandlende etterforskeren bestemme hvor mange dager som skal gå mellom siste dose endokrin behandling og første dose av studiebehandlingen.

7. Alle pasienter bør ha fått minst én linje med kjemoterapi i enten avansert eller adjuvant setting og hormonbehandling (der det er aktuelt)
8. Ytelsesstatus på 2 eller bedre i henhold til ECOG-kriterier (se vedlegg A for detaljer)
9. Forsøkspersonen er i stand til å svelge og beholde orale medisiner

10. Tilstrekkelig marg- og organfunksjon som definert nedenfor (laboratorier må utføres innen 14 dager etter emneregistrering)

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/uL
    • Blodplater 100 000/uL (ingen transfusjon tillatt innen 2 uker)
    • Hemoglobin > 9 g/dL (som kan nås ved transfusjon)
    • Total bilirubin innenfor normalområdet eller ≤ 1,5X IULN hvis levermetastaser er til stede eller total bilirubin ≤ 3,0X IULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos personer med veldokumentert Gilberts syndrom, som defineres som tilstedeværelse av ukonjugert hyperbilirubinemi med normale resultater fra CBC (inkludert normalt retikulocyttantall og blodutstryk), normale leverfunksjonstestresultater og fravær av andre medvirkende sykdomsprosesser på tidspunktet for diagnose
    • AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5X IULN eller ≤ 5X IULN hvis levermetastaser er tilstede
    • Serumkreatinin ≤ 1,5X IULN
    • INR ≤ 1,5
    • Fastende plasmaglukose ≤ 140 mg/dL eller 7,8 mmol/L (MERK: Fastende fullblodsukkertesting er akseptabelt hvis fastende plasmaglukose ikke er mulig.)
    • HBA1c ≤ 8 %
    • Kalium, kalsium (korrigert for serumalbumin) og magnesium innenfor IULN
    • Serumamylase < 2 x ULN og serumlipase innenfor normale grenser
11. IV bisfosfat og denosumab for benmetastatisk sykdom vil bli tillatt
12. Forutgående palliativ strålebehandling mot benmetastaser er tillatt. Det bør gå minimum 14 dager mellom avsluttet strålebehandling og start av studiebehandling
13. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser som er fri for CNS-symptomer og er > 3 måneder fra behandling av hjernemetastaser er kvalifisert. Forsøkspersonene bør være > 2 uker fra tidligere systemisk kjemoterapi for brystkreft OG bør ha kommet seg til grad 1 eller bedre (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av tidligere antineoplastisk behandling før studiestart MERK: For forsøkspersoner som er, eller som tidligere har mottatt endokrin behandling for brystkreft, vil den behandlende etterforskeren bestemme hvor mange dager som skal gå mellom siste dose av endokrin behandling og første dose studiebehandling.

14. Kvinner i fertil alder (WOCBP) og deres partnere må godta å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 90 dager etter avsluttet terapi. Etter bekreftelse på negativ graviditetstest ved screening, dersom en WOCBP skulle bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege og etterforskeren umiddelbart.

    • WOCBP er definert som alle kvinner (uavhengig av seksuell legning, har gjennomgått tubal ligering eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

      • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi ELLER
      • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens på noe tidspunkt i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene)

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har en hvilken som helst annen medisinsk eller psykiatrisk lidelse som, etter den behandlende legens oppfatning, vil kontraindisere bruken av legemidler i denne protokollen eller sette pasienten i overdreven risiko for behandlingskomplikasjoner
2. Personen er gravid eller ammer
3. Pasienten har tidligere blitt behandlet med Nab-Paclitaxel MERK: Forsøkspersoner som har hatt tidligere behandling med Nab-Paclitaxel vil IKKE bli ekskludert dersom de gis i adjuvant eller neoadjuvant setting. Kun i metastatisk setting vil individer som tidligere er behandlet med Nab-Paclitaxel bli ekskludert fra denne rettssaken. Unntak kan gjøres for forsøkspersoner som avbrøt behandlingen med en tidligere Nab-Paclitaxel-hemmer av andre grunner enn progresjon og så lenge det har gått > 12 måneder siden seponering av den forrige Nab-Paclitaxel-hemmeren. Dette unntaket vil kreve forhåndsgodkjenning fra studie PI ved KUMC.
4. Personen har inflammatorisk brystkreft
5. Personen har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i Nab-Paclitaxel eller BYL719/alpelisib
6. Forsøkspersonen har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år etter studieregistrering (med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft)
7. Personen har klinisk manifest diabetes mellitus eller dokumentert steroidindusert diabetes mellitus
8. Personen har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
9. Emnet er klassifisert i Child-Pugh klasse C
10. Personen har en kjent historie med HIV-infeksjon (testing ikke obligatorisk)
11. Personen har aktiv, ukontrollert infeksjon
12. Personen har symptomatisk/ubehandlet CNS-sykdom
13. Personen har ≥ grad 2 perifer nevropati

14. Personen har aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

    • Ustabil angina pectoris innen 6 måneder før studiestart
    • Symptomatisk peritonitt
    • Dokumentert hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart
    • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
    • Dokumentert kardiomyopati
    • Personen har en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
    • Personen har noen av følgende hjerteledningsavvik
    • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
    • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisin
    • Ledningsavvik som krever pacemaker
    • Annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner
15. Forsøkspersonen har en QTcF > 480 msek på screening-EKG (ved bruk av QTcF-formelen)
16. Pasienten mottar for tiden behandling med en medisin som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før randomisering
17. Forsøkspersonen har gjennomgått en større operasjon innen 14 dager før oppstart av studiemedisinen eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger
18. Forsøkspersonen får eller har mottatt systemiske kortikosteroider ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg helt etter bivirkninger av slik behandling
19. Personen mottar for tiden behandling med legemidler som er kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A. Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst en uke og må ha seponert sterke inhibitorer før behandlingsstart
20. Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulanter for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt
21. Forsøkspersonen har tidligere fått behandling med en PI3K-hemmer. Unntak kan gjøres for forsøkspersoner som avbrøt behandling med en tidligere PI3K-hemmer av andre grunner enn toksisitet eller progresjon og så lenge det har gått > 12 måneder siden seponering av den forrige PI3K-hemmeren. Dette unntaket vil kreve forhåndsgodkjenning fra studie PI ved KUMC.
22. Forsøkspersoner som har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 30 dager ELLER innen 5 halveringstider etter undersøkelsesmidlet (det som er kortest) før den mulige registreringsdatoen for denne studien.
23. Person med anamnese med akutt innen ett år etter studiestart eller tidligere medisinsk historie med kronisk pankreatitt.