QUILT-3.011 Chordome du vaccin contre la levure et la brachyurie de phase 2
Un essai randomisé, en double aveugle, de phase 2 du GI-6301 (vaccin à levure contre la brachyurie) versus placebo en association avec la norme de soins radiothérapie définitive dans le chordome localement avancé et non résécable
RÉSUMÉ DE L'ESSAI
Des chercheurs du National Cancer Institute (NCI) recrutent actuellement des patients dans un essai clinique de phase 2 afin de déterminer si le vaccin levure-brachyurie GI-6301 améliore l'efficacité de la radiothérapie chez les patients atteints de chordome localisé. Les patients atteints de chordome avec une tumeur inopérable ou résiduelle qui n'ont pas de métastases et qui prévoient d'être traités avec une radiothérapie définitive (> 70Gy) sont éligibles pour participer. Les patients seront initialement randomisés pour recevoir une radiothérapie plus le vaccin ou une radiothérapie plus un placebo en aveugle. Les personnes randomisées pour recevoir une radiothérapie plus un placebo auront la possibilité de recevoir le vaccin si leur tumeur se développe pendant l'étude. L'étude comparera les résultats des patients traités par radiothérapie avec et sans le vaccin afin de déterminer si le vaccin peut augmenter les chances de rétrécir la tumeur et/ou de prévenir la croissance tumorale.
POURQUOI CET ESSAI EST FAIT
Les principales options de traitement du chordome consistent actuellement en une intervention chirurgicale et une radiothérapie à haute dose. Il a été démontré que la radiothérapie améliore les résultats pour les patients après une intervention chirurgicale. La radiothérapie est aussi parfois utilisée à la place de la chirurgie lorsque la chirurgie comporte des risques inacceptables.
Le risque de croissance tumorale après radiothérapie est significativement plus élevé pour les patients qui ont une tumeur résiduelle que pour ceux dont la tumeur est complètement enlevée. Malheureusement, pour les patients dont la tumeur ne peut pas être complètement retirée, il y a généralement peu de temps avant que la tumeur ne repousse et ne cause finalement la mort. Pour cette raison, notre équipe du NCI cherche à identifier une thérapie qui peut réduire le risque de récidive et améliorer la survie après radiothérapie pour les patients qui ont une tumeur résiduelle.
Une approche que nous poursuivons consiste à traiter les patients avec un vaccin thérapeutique destiné à stimuler le système immunitaire pour combattre les cellules cancéreuses qui expriment la protéine brachyury. La brachyurie est présente à des niveaux très élevés dans presque tous les chordomes mais n'est pas présente dans la grande majorité des tissus normaux, ce qui en fait une cible prometteuse pour la thérapie immunitaire. La recherche sur d'autres cancers suggère que la radiothérapie associée à une thérapie immunitaire peut avoir de puissants effets antitumoraux.
Nous avons récemment terminé un essai clinique de phase 1 d'un vaccin thérapeutique ciblant la brachyurie appelé GI-6301 auquel 11 patients atteints de chordome ont participé. Grâce à cet essai de phase I, nous avons appris que ce vaccin peut être administré en toute sécurité sans effets indésirables graves. Dans cette étude, le vaccin était également capable d'induire des réponses immunitaires contre la brachyurie et un patient a vu sa tumeur diminuer de plus de 30 % pendant l'étude. Certains autres patients (7 sur 10 évaluables) avaient également une maladie stable pendant plus de 5 mois pendant l'étude. Cependant, ces résultats cliniques ne sont pas définitifs et d'autres tests cliniques sont nécessaires pour déterminer le bénéfice de ce vaccin dans le chordome. À cette fin, nous avons conçu un essai clinique de phase 2 plus vaste destiné à déterminer si ce vaccin, lorsqu'il est administré en association avec des radiations, améliore les résultats pour les patients atteints de chordome par rapport à ceux qui ne reçoivent que des radiations.
QUI PEUT PARTICIPER
Nous avons conçu cet essai pour les patients qui ont une tumeur résiduelle après la chirurgie, qui ne peuvent pas subir de chirurgie ou qui ont une récidive locale après un traitement antérieur.
Pour être éligibles à l'inscription à cette étude, les patients doivent :
- Avoir un diagnostic confirmé de chordome
- Avoir seulement une tumeur localisée (pas de métastases)
- Être capable de recevoir au moins 70 Gy de rayonnement sur leur tumeur localisée
- Être prêt à se rendre à Bethesda, MD pour le traitement et les visites de suivi
COMMENT FONCTIONNERA L'ESSAI
L'essai se déroule au National Institutes of Health Clinical Center à Bethesda, MD. Le NCI paiera les frais de transport (y compris les billets d'avion) et une partie des frais d'hébergement des patients après leur inscription à cette étude.
Le processus de participation à l'essai est le suivant :
- Les patients se rendent au NIH pour recevoir des injections du vaccin (ou du placebo) toutes les deux semaines pour trois doses avant de commencer la radiothérapie (environ 4 semaines)
- Les patients terminent ensuite leur radiothérapie avec leur radio-oncologue à domicile (généralement sur une période de 1 à 2 mois)
- Une fois le plan de radiothérapie terminé, les patients retournent au NIH pour reprendre les injections de vaccin (ou de placebo) toutes les 2 semaines jusqu'à ce que 6 doses totales aient été administrées (3 doses après la radiothérapie, 4 semaines supplémentaires)
- À ce stade, les doses s'étalent toutes les 4 semaines pour 4 doses, puis 1 dose tous les 3 mois jusqu'à progression de la maladie.
- Entre toutes les doses de vaccin, les patients peuvent rentrer chez eux et revenir pour la prochaine visite. Il n'est pas nécessaire de rester localement à Bethesda à aucun moment de l'étude en dehors des visites à la clinique et des jours de dosage.
- Des études d'imagerie répétées seront effectuées environ 3 mois après la fin de la radiothérapie ...
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
CONTEXTE:
- Le chordome est une maladie rare, affectant environ 3 000 personnes aux États-Unis, avec environ 300 nouveaux cas diagnostiqués par an.
- Brachyury est un membre de la famille des facteurs de transcription T-box, caractérisé par un domaine de liaison à l'ADN hautement conservé appelé domaine T.
- La brachyurie est exprimée universellement dans les cellules de chordome.
- GI-6301 (vaccin de levure contre la brachyurie) a démontré une immunogénicité avec un profil d'innocuité tolérable et acceptable dans un essai de phase 1.
- Les cellules T spécifiques de la brachyurie peuvent lyser les cellules cancéreuses humaines exprimant la brachyurie d'une manière restreinte au CMH.
- Il y a eu des indications de bénéfice clinique chez les patients atteints de chordome inscrits à l'essai de phase I du GI-6301.
A) 1 réponse partielle
B) 1 réponse mitigée chez les patients atteints de chordome qui ont reçu une radiothérapie
C) 6 des 9 patients atteints d'une maladie évolutive au moment de l'inscription avaient une maladie stable au jour 85 reclassification
-In vitro, les lignées cellulaires de chordome sont nettement mieux tuées par les lymphocytes T spécifiques de la brachyurie après une exposition à un rayonnement utilisant un faisceau de protons ou un rayonnement gamma.
ENDPOINTS :
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
-Pour déterminer s'il existe une différence dans le taux de réponse globale (ORR) défini comme une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) par RECIST 1.1 après jusqu'à 24 mois chez les patients atteints de chordome qui sont traités par radiothérapie plus placebo par rapport à la radiothérapie plus vaccin.
ADMISSIBILITÉ:
- Patients âgés d'au moins 18 ans atteints d'un chordome localement avancé (non résécable, non métastatique) éligibles à un traitement définitif par radiothérapie.
- Aucun antécédent de maladie auto-immune
- Maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1
- Fonction organique adéquate
MOTIF:
- Essai clinique de phase 2 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de radiothérapie plus placebo contre radiothérapie plus vaccin contre la levure-brachyurie chez des patients atteints de chordome.
- Les participants seront randomisés sur une base 1:1 dans les deux bras
- Les participants affectés au bras placebo seront autorisés à effectuer un cross-over au moment de la progression confirmée de la maladie.
- Les participants seront évalués pour la réponse objective, la survie sans progression et la survie globale
- Jusqu'à 55 participants seront inscrits à l'étude
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- NIH Clinical Center
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-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Les participants doivent répondre aux critères de participation suivants :
- Diagnostic : Les patients doivent avoir un chordome confirmé histologiquement par le Laboratoire de pathologie, NCI, qui est localisé (aucun signe de maladie métastatique), non résécable et ils doivent avoir une radiothérapie planifiée, sur au moins une lésion ciblée avec des signes de croissance avant l'inscription. Le plan de rayonnement provisoire lors de l'inscription doit être conforme aux doses de rayonnement requises. Cela peut être administré en dosage standard ou hypofractionné avec toute technique jugée la plus appropriée par le radio-oncologue traitant si les autres exigences ne sont pas remplies.
- Les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST version 1.1.
- Un échantillon de tumeur frais ou archivé doit être disponible pour des études corrélatives.
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 à l'entrée dans l'étude (Karnofsky supérieur ou égal à 70)
- Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du GI-6301 (vaccin contre la brachyurie à levure) chez les patients
- Traitement antérieur : les patients doivent avoir complètement récupéré d'une intervention chirurgicale antérieure avant l'inscription. Une radiothérapie préalable est autorisée à condition que le champ de rayonnement puisse être irridié en toute sécurité de l'avis du radio-oncologue traitant.
Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
- Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure de la normale OU clairance de la créatinine sur une collecte d'urine de 24 h supérieure ou égale à 60 mL/min.
- ALT et AST inférieurs ou égaux à 3 X les limites supérieures de la normale.
- Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X limite supérieure de l'OR normal chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale inférieure ou égale à 3,0.
- Paramètres d'éligibilité hématologique (dans les 16 jours suivant le début du traitement) :
Nombre de granulocytes supérieur ou égal à 1 500/mm3
Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm3
- Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace ou l'abstinence pendant et pendant une période de 4 mois après le dernier traitement vaccinal.
- Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents d'allergie aux levures. Si le patient a des antécédents douteux d'allergie à la levure, un test cutané à la levure peut être effectué. Les patients seraient éligibles si le test cutané est négatif.
- Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Les patients présentant l'un des éléments suivants ne seront pas éligibles pour participer à cette étude :
1. Les patients ne doivent présenter aucun signe de dysfonctionnement immunitaire comme indiqué ci-dessous.
- La positivité du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) en raison du potentiel de diminution de la réponse immunitaire au vaccin.
- Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement ou antécédents de maladie auto-immune susceptibles d'être stimulées par un traitement vaccinal. Cette exigence est due aux risques potentiels d'exacerbation de l'auto-immunité. Cependant, les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré et de thyroïdite de Hashimoto sous traitement substitutif approprié peuvent être inclus.
- Antécédents d'allergie ou de réaction indésirable aux produits à base de levure (toute hypersensibilité aux produits à base de levure sera exclue).
- Femmes enceintes ou allaitantes, en raison des effets inconnus du vaccin Yeast-brachyury sur le fœtus ou le nourrisson.
- Maladie médicale intercurrente grave qui interférerait avec la capacité du patient à mener à bien le programme de traitement, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie intestinale inflammatoire, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la diverticulite active.
- Infection chronique par l'hépatite, y compris B et C, car une déficience immunitaire potentielle causée par ces troubles peut diminuer l'efficacité de cette thérapie immunologique.
- Toute maladie importante qui, de l'avis de l'investigateur, peut altérer la tolérance du patient au traitement à l'étude.
- Démence importante, état mental altéré ou toute condition psychiatrique qui empêcherait la compréhension ou le consentement éclairé.
- Les patients ne peuvent pas être sous stéroïdes systémiques dans les 4 semaines suivant leur inscription à l'étude, à l'exception des doses de remplacement physiologiques (par exemple en cas d'insuffisance surrénalienne) ou de la prémédication de stéroïdes pour l'IRM et/ou la TDM de base dans le cas de sujets avec un produit de contraste connu allergiques.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Vaccin GI-6301
Rayonnement + Vaccin GI-6301 + Actigraph
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Le vaccin GI-6301 est un vaccin à base de levure recombinante, tué par la chaleur, conçu pour exprimer le facteur de transcription Brachyury.
Le gène Brachyury est utilisé pour transfecter la souche de levure parentale (S. cerevisiae W303 - une souche haploïde avec des mutations connues de la levure de type sauvage) pour produire le produit vaccinal recombinant final.
Norme de soins
wGT3X-BT est un petit accéléromètre de montre portable non invasif porté au poignet du sujet pendant les cycles 1 à 9
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Comparateur placebo: Placebo
Radiation + Placebo + Actigraphe
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Norme de soins
wGT3X-BT est un petit accéléromètre de montre portable non invasif porté au poignet du sujet pendant les cycles 1 à 9
Le placebo sera constitué de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection de qualité USP ou équivalent.
Les doses de placebo seront injectées dans des seringues étiquetées par un pharmacien ou une personne désignée indépendante et sans insu.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse global
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Différence dans le taux de réponse global chez les patients atteints de chordome traités par radiothérapie plus placebo par rapport à la radiothérapie plus vaccin. Taux de réponse global (ORR) défini comme une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (PR) par RECIST 1.1 dans le site tumoral irradié après jusqu'à 24 mois chez les patients atteints de chordome traités par radiothérapie plus vaccin par rapport à radiothérapie plus placebo Réponse complète (CR ; disparition de toutes les lésions cibles et aucune nouvelle lésion) ou réponse partielle (PR ; diminution >=30 % de la somme des plus grands diamètres). |
Jusqu'à 24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Publications et liens utiles
Publications générales
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- QUILT-3.011
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