QUILT-3.011 Phase 2 Hefe-Brachyury-Impfstoff Chordom
Eine randomisierte, doppelblinde Phase-2-Studie mit GI-6301 (Hefe-Brachyury-Impfstoff) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Standard-of-Care-Definitive-Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Chordom
ZUSAMMENFASSUNG DER VERSUCHE
Forscher des National Cancer Institute (NCI) schreiben jetzt Patienten in eine klinische Phase-2-Studie ein, um festzustellen, ob der Hefe-Brachyurie-Impfstoff GI-6301 die Wirksamkeit der Bestrahlung bei Patienten mit lokalisiertem Chordom verbessert. Teilnahmeberechtigt sind Chordompatienten mit inoperablem oder Resttumor, die keine Metastasen haben und eine Behandlung mit definitiver Bestrahlung (>70 Gy) planen. Die Patienten werden zunächst randomisiert, um Bestrahlung plus Impfstoff oder Bestrahlung plus ein verblindetes Placebo zu erhalten. Diejenigen, die randomisiert Bestrahlung plus Placebo erhalten, haben die Möglichkeit, einen Impfstoff zu erhalten, wenn ihr Tumor während der Studie wächst. Die Studie wird die Ergebnisse von Patienten vergleichen, die mit und ohne Impfstoff bestrahlt wurden, um festzustellen, ob der Impfstoff die Wahrscheinlichkeit erhöhen kann, dass der Tumor schrumpft und/oder weiteres Tumorwachstum verhindert wird.
WARUM DIESER TEST DURCHGEFÜHRT WIRD
Die primären Behandlungsoptionen für Chordome bestehen derzeit aus Operation und hochdosierter Bestrahlung. Es hat sich gezeigt, dass die Bestrahlung die Ergebnisse der Patienten nach der Operation verbessert. Bestrahlung wird manchmal auch anstelle einer Operation eingesetzt, wenn eine Operation unannehmbare Risiken mit sich bringen würde.
Die Wahrscheinlichkeit eines Tumorwachstums nach der Bestrahlung ist bei Patienten mit Resttumor deutlich höher als bei Patienten, deren Tumor vollständig entfernt wurde. Unglücklicherweise vergeht bei Patienten mit einem Tumor, der nicht vollständig entfernt werden kann, in der Regel eine kurze Zeit, bis der Tumor wieder nachwächst und schließlich zum Tod führt. Aus diesem Grund sucht unser Team am NCI nach einer Therapie, die das Rezidivrisiko verringern und das Überleben nach Bestrahlung für Patienten mit Resttumor verbessern kann.
Ein Ansatz, den wir verfolgen, ist die Behandlung von Patienten mit einem therapeutischen Impfstoff, der das Immunsystem dazu anregen soll, Krebszellen zu bekämpfen, die das Brachyury-Protein exprimieren. Brachyury ist in fast allen Chordomen in sehr hohen Konzentrationen vorhanden, aber nicht in der überwiegenden Mehrheit der normalen Gewebe, was es zu einem vielversprechenden Ziel für die Immuntherapie macht. Forschungen zu anderen Krebsarten deuten darauf hin, dass Bestrahlung in Kombination mit einer Immuntherapie starke Antitumorwirkungen haben kann.
Wir haben kürzlich eine klinische Phase-1-Studie mit einem therapeutischen Impfstoff namens GI-6301 gegen Brachyury abgeschlossen, an der 11 Chordompatienten teilnahmen. Durch diese Phase-I-Studie haben wir gelernt, dass dieser Impfstoff sicher und ohne schwerwiegende Nebenwirkungen verabreicht werden kann. In dieser Studie war der Impfstoff auch in der Lage, Immunantworten gegen Brachyury zu induzieren, und bei einem Patienten schrumpfte der Tumor während der Studie um mehr als 30 %. Einige andere Patienten (7 von 10 auswertbaren) hatten während der Studie ebenfalls eine stabile Krankheit für mehr als 5 Monate. Diese klinischen Ergebnisse sind jedoch nicht endgültig und es sind weitere klinische Tests erforderlich, um den Nutzen dieses Impfstoffs bei Chordomen zu bestimmen. Zu diesem Zweck haben wir eine größere klinische Phase-2-Studie entwickelt, um festzustellen, ob dieser Impfstoff, wenn er in Kombination mit Bestrahlung verabreicht wird, die Ergebnisse für Patienten mit Chordom im Vergleich zu denen, die nur Bestrahlung erhalten, verbessert.
WER KANN TEILNEHMEN
Wir haben diese Studie für Patienten entwickelt, bei denen nach der Operation ein Resttumor verbleibt, die nicht operiert werden können oder die nach einer vorherigen Behandlung ein lokales Rezidiv erleiden.
Um für diese Studie zugelassen zu werden, müssen die Patienten:
- Haben Sie eine bestätigte Diagnose von Chordom
- Nur lokalisierten Tumor haben (keine Metastasen)
- In der Lage sein, mindestens 70 Gy Strahlung auf ihren lokalisierten Tumor zu erhalten
- Seien Sie bereit, für Behandlungen und Nachsorgebesuche nach Bethesda, MD, zu reisen
WIE DIE TESTVERSION FUNKTIONIERT
Die Studie findet am National Institutes of Health Clinical Center in Bethesda, MD, statt. Das NCI übernimmt die Transportkosten (einschließlich Flugkosten) und einen Teil der Unterbringungskosten für Patienten nach der Aufnahme in diese Studie.
Der Prozess der Teilnahme an der Studie ist wie folgt:
- Patienten reisen zum NIH, um alle zwei Wochen Injektionen des Impfstoffs (oder Placebos) für drei Dosen vor Beginn der Bestrahlung zu erhalten (ungefähr 4 Wochen).
- Die Patienten schließen dann ihre Bestrahlungsbehandlung bei ihrem heimischen Radioonkologen ab (in der Regel über einen Zeitraum von 1-2 Monaten).
- Nach Abschluss des Bestrahlungsplans reisen die Patienten zum NIH zurück, um die Impf- (oder Placebo-) Injektionen alle 2 Wochen fortzusetzen, bis insgesamt 6 Dosen verabreicht wurden (3 Dosen nach Bestrahlung, weitere 4 Wochen).
- Zu diesem Zeitpunkt verteilen sich die Dosen auf alle 4 Wochen für 4 Dosen und dann 1 Dosis alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit.
- Zwischen allen Impfstoffdosen können die Patienten nach Hause zurückkehren und für den nächsten Besuch zurückreisen. Es ist zu keinem Zeitpunkt der Studie erforderlich, außerhalb von Klinikbesuchen und Dosierungstagen vor Ort in Bethesda zu bleiben.
- Wiederholte Bildgebungsstudien werden etwa 3 Monate nach Abschluss der Bestrahlung durchgeführt ...
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
HINTERGRUND:
- Das Chordom ist eine seltene Krankheit, von der in den Vereinigten Staaten etwa 3.000 Menschen betroffen sind, wobei pro Jahr etwa 300 neue Fälle diagnostiziert werden.
- Brachyury ist ein Mitglied der T-Box-Familie von Transkriptionsfaktoren, gekennzeichnet durch eine hoch konservierte DNA-Bindungsdomäne, die als T-Domäne bezeichnet wird.
- Brachyurie wird universell in Chordomzellen exprimiert.
- GI-6301 (Hefe-Brachyurie-Impfstoff) hat in einer Phase-1-Studie Immunogenität mit einem tolerierbaren und akzeptablen Sicherheitsprofil gezeigt.
- Brachyury-spezifische T-Zellen können menschliche Krebszellen lysieren, die Brachyury in einer MHC-beschränkten Weise exprimieren.
- Es gab Hinweise auf einen klinischen Nutzen bei Patienten mit Chordom, die in die Phase-I-Studie mit GI-6301 aufgenommen wurden.
A) 1 Teilantwort
B) 1 gemischtes Ansprechen bei Chordom-Patienten, die eine Bestrahlung erhielten
C) 6 von 9 Patienten mit fortschreitender Erkrankung bei der Aufnahme hatten eine stabile Erkrankung am Tag 85 der Neubewertung
-In vitro werden Chordom-Zelllinien signifikant besser durch Brachyury-spezifische T-Zellen nach Bestrahlung mit Protonen- oder Gammastrahlung abgetötet.
ENDPUNKTE:
HAUPTZIELE:
-Um zu bestimmen, ob es einen Unterschied in der Gesamtansprechrate (ORR), definiert als vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) nach RECIST 1.1, nach bis zu 24 Monaten bei Patienten mit Chordom gibt, die mit Bestrahlung plus Placebo vs. Bestrahlung behandelt werden plus Impfstoff.
BERECHTIGUNG:
- Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit lokal fortgeschrittenem (nicht resezierbarem, nicht metastasiertem) Chordom, die für eine endgültige Strahlentherapie in Frage kommen.
- Keine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen
- Messbare Krankheit im Sinne von RECIST 1.1
- Ausreichende Organfunktion
DESIGN:
- Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie der Phase 2 mit Bestrahlung plus Placebo vs. Bestrahlung plus Hefe-Brachyury-Impfstoff bei Patienten mit Chordom.
- Die Teilnehmer werden auf einer 1:1-Basis auf die beiden Arme randomisiert
- Teilnehmer, die dem Placebo-Arm zugeordnet sind, dürfen zum Zeitpunkt einer bestätigten Krankheitsprogression wechseln.
- Die Teilnehmer werden hinsichtlich des objektiven Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bewertet
- Bis zu 55 Teilnehmer werden für die Studie auflaufen
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
- NIH Clinical Center
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
- EINSCHLUSSKRITERIEN:
Die Teilnehmer müssen die folgenden Kriterien für die Teilnahme erfüllen:
- Diagnose: Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Chordom durch das Labor für Pathologie, NCI, haben, das lokalisiert ist (kein Hinweis auf eine metastasierte Erkrankung), nicht resezierbar, und sie müssen eine geplante Strahlentherapie an mindestens einer gezielten Läsion mit Anzeichen von Wachstum vor der Aufnahme haben. Der vorläufige Bestrahlungsplan bei der Einschreibung muss den erforderlichen Strahlendosen entsprechen. Dies kann in Standard- oder hypofraktionierter Dosierung mit jeder Technik verabreicht werden, die der behandelnde Radioonkologe als am besten geeignet erachtet, wenn andere Anforderungen nicht erfüllt sind.
- Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die nach RECIST Version 1.1 messbar ist.
- Für korrelative Studien müssen frische oder archivierte Tumorproben zur Verfügung stehen.
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 bei Studieneintritt (Karnofsky größer oder gleich 70)
- Alter größer oder gleich 18 Jahre. Weil derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von GI-6301 (Hefe-Brachyury-Impfstoff) bei Patienten verfügbar sind
- Vorherige Therapie: Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme vollständig von einer vorherigen Operation erholt haben. Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, sofern das Strahlenfeld nach Ansicht des behandelnden Radioonkologen sicher bestrahlt werden kann.
Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
- Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance bei einer 24-Stunden-Urinsammlung von größer oder gleich 60 ml/min.
- ALT und AST kleiner oder gleich dem 3-fachen der Obergrenzen des Normalwerts.
- Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts ODER bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ein Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 3,0.
- Hämatologische Eignungsparameter (innerhalb von 16 Tagen nach Beginn der Therapie):
Granulozytenzahl größer oder gleich 1.500/mm3
Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm3
- Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für einen Zeitraum von 4 Monaten nach der letzten Impftherapie einer wirksamen Empfängnisverhütung oder Abstinenz zustimmen.
- Die Patienten dürfen keine Hefeallergie in der Vorgeschichte haben. Wenn der Patient eine fragwürdige Vorgeschichte einer Hefeallergie hat, kann ein Hefe-Hauttest durchgeführt werden. Patienten wären geeignet, wenn der Hauttest negativ ist.
- Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
Patienten mit einem der folgenden Merkmale sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:
1. Die Patienten sollten keine Anzeichen einer Immunfunktionsstörung haben, wie unten aufgeführt.
- Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) aufgrund der Möglichkeit einer verminderten Immunantwort auf den Impfstoff.
- Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine Behandlung erfordern, oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die durch eine Impfbehandlung stimuliert werden könnten. Diese Anforderung ist auf die potenziellen Risiken einer Verschlimmerung der Autoimmunität zurückzuführen. Patienten mit Vitiligo, Diabetes mellitus und Hashimoto-Thyreoiditis, die eine geeignete Ersatztherapie erhalten, können jedoch aufgenommen werden.
- Vorgeschichte von Allergien oder unerwünschten Reaktionen auf Produkte auf Hefebasis (jede Überempfindlichkeit gegen Produkte auf Hefebasis wird ausgeschlossen).
- Schwangere oder stillende Frauen, aufgrund der unbekannten Wirkungen des Hefe-Brachyurie-Impfstoffs auf den Fötus oder Säugling.
- Schwere interkurrente medizinische Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, das Behandlungsprogramm durchzuführen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder aktive Divertikulitis.
- Chronische Hepatitis-Infektion, einschließlich B und C, da eine mögliche Beeinträchtigung des Immunsystems, die durch diese Erkrankungen verursacht wird, die Wirksamkeit dieser immunologischen Therapie verringern kann.
- Jede signifikante Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verträglichkeit des Studienmedikaments durch den Patienten beeinträchtigen kann.
- Erhebliche Demenz, veränderter Geisteszustand oder eine psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
- Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie keine systemischen Steroide erhalten, mit Ausnahme von physiologischen Ersatzdosen (z. B. im Fall einer Nebenniereninsuffizienz) oder einer Steroid-Prämedikation für MRT und/oder CT zu Studienbeginn bei Patienten mit bekanntem Kontrastmittel Allergien.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: GI-6301-Impfstoff
Strahlung + GI-6301-Impfstoff + Actigraph
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Der GI-6301-Impfstoff ist ein durch Hitze abgetöteter, rekombinanter, auf Hefe basierender Impfstoff, der entwickelt wurde, um den Transkriptionsfaktor Brachyury zu exprimieren.
Das Brachyury-Gen wird verwendet, um den elterlichen Hefestamm (S. cerevisiae W303 – ein haploider Stamm mit bekannten Mutationen aus Wildtyp-Hefe) zu transfizieren, um das endgültige rekombinante Impfstoffprodukt herzustellen.
Pflegestandard
wGT3X-BT ist ein kleiner, nicht-invasiver, tragbarer Uhren-Beschleunigungsmesser, der für Zyklus 1 bis Zyklus 9 am Handgelenk des Probanden getragen wird
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Placebo-Komparator: Placebo
Strahlung + Placebo + Actigraph
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Pflegestandard
wGT3X-BT ist ein kleiner, nicht-invasiver, tragbarer Uhren-Beschleunigungsmesser, der für Zyklus 1 bis Zyklus 9 am Handgelenk des Probanden getragen wird
Das Placebo besteht aus 0,9 %igem Natriumchlorid zur Injektion in USP-Qualität oder gleichwertig.
Placebo-Dosen werden von einem unabhängigen, unverblindeten Apotheker oder Beauftragten in beschriftete Spritzen aufgezogen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Gesamtantwortrate
Zeitfenster: Bis zu 24 Monate
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Unterschied in der Gesamtansprechrate zwischen Patienten mit Chordom, die mit Bestrahlung plus Placebo behandelt werden, vs. Bestrahlung plus Impfstoff. Gesamtansprechrate (ORR), definiert als vollständiges Ansprechen (CR) oder teilweises Ansprechen (PR) nach RECIST 1.1 in der bestrahlten Tumorstelle nach bis zu 24 Monaten bei Patienten mit Chordom, die mit Bestrahlung plus Impfstoff vs. Bestrahlung plus Placebo behandelt werden Vollständige Remission (CR; Verschwinden aller Zielläsionen und keine neuen Läsionen) oder teilweise Remission (PR; >=30 % Abnahme der Summe des größten Durchmessers). |
Bis zu 24 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Andere Studien-ID-Nummern
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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