QUILT-3.011 Fase 2 Vacuna de levadura-Brachyury Cordoma
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase 2 de GI-6301 (vacuna contra levadura y braquiuria) versus placebo en combinación con radioterapia definitiva estándar de cuidado en cordoma localmente avanzado, no resecable
RESUMEN DEL ENSAYO
Los investigadores del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) ahora están inscribiendo pacientes en un ensayo clínico de fase 2 para determinar si la vacuna contra la levadura y la braquiuria GI-6301 mejora la eficacia de la radiación para los pacientes con cordoma localizado. Los pacientes con cordoma con tumor inoperable o residual que no tienen metástasis y que planean recibir tratamiento con radiación definitiva (>70 Gy) son elegibles para participar. Inicialmente, los pacientes serán aleatorizados para recibir radiación más la vacuna o radiación más un placebo ciego. Los seleccionados al azar para recibir radiación más placebo tendrán la opción de recibir la vacuna si su tumor crece durante el estudio. El estudio comparará los resultados de los pacientes tratados con radiación con y sin la vacuna para determinar si la vacuna puede aumentar las posibilidades de reducir el tamaño del tumor y/o prevenir un mayor crecimiento del tumor.
POR QUÉ SE REALIZA ESTA PRUEBA
Las principales opciones de tratamiento para el cordoma actualmente consisten en cirugía y dosis altas de radiación. Se ha demostrado que la radiación mejora los resultados de los pacientes después de la cirugía. La radiación también se usa a veces en lugar de la cirugía cuando la cirugía conllevaría riesgos inaceptables.
La probabilidad de crecimiento del tumor después de la radiación es significativamente mayor para los pacientes que tienen un tumor residual que para aquellos cuyo tumor se extirpa por completo. Desafortunadamente para los pacientes con un tumor que no se puede extirpar por completo, tiende a pasar poco tiempo hasta que el tumor vuelve a crecer y eventualmente causa la muerte. Por esta razón, nuestro equipo del NCI busca identificar una terapia que pueda reducir el riesgo de recurrencia y mejorar la supervivencia después de la radiación para los pacientes que tienen un tumor residual.
Un enfoque que buscamos es tratar a los pacientes con una vacuna terapéutica que pretende estimular el sistema inmunitario para combatir las células cancerosas que expresan la proteína brachyury. Brachyury está presente en niveles muy altos en casi todos los cordomas, pero no está presente en la gran mayoría de los tejidos normales, lo que lo convierte en un objetivo prometedor para la terapia inmunológica. La investigación en otros tipos de cáncer sugiere que la radiación en combinación con la inmunoterapia puede proporcionar poderosos efectos antitumorales.
Recientemente hemos completado un ensayo clínico de fase 1 de una vacuna terapéutica dirigida a la braquiuria llamada GI-6301 en el que participaron 11 pacientes con cordoma. A través de ese ensayo de fase I, aprendimos que esta vacuna se puede administrar de manera segura sin reacciones adversas graves. En ese estudio, la vacuna también fue capaz de inducir respuestas inmunitarias contra la braquiuria y el tumor de un paciente se redujo en más del 30 % durante el estudio. Algunos otros pacientes (7 de 10 evaluables) también tuvieron enfermedad estable durante más de 5 meses durante el estudio. Sin embargo, estos hallazgos clínicos no son definitivos y se requieren más pruebas clínicas para determinar el beneficio de esta vacuna en el cordoma. Con ese fin, hemos diseñado un ensayo clínico de fase 2 más grande destinado a determinar si esta vacuna, cuando se administra en combinación con radiación, mejora los resultados para los pacientes con cordoma en comparación con aquellos que solo reciben radiación.
QUIÉN PUEDE PARTICIPAR
Hemos diseñado este ensayo para pacientes a los que les queda tumor residual después de la cirugía, que no pueden operarse o que tienen una recurrencia local después de un tratamiento anterior.
Para ser elegible para la inscripción en este estudio, los pacientes deben:
- Tener un diagnóstico confirmado de cordoma.
- Tener solo tumor localizado (sin metástasis)
- Ser capaz de recibir al menos 70 Gy de radiación en su tumor localizado
- Estar dispuesto a viajar a Bethesda, MD para recibir tratamiento y visitas de seguimiento.
CÓMO FUNCIONARÁ EL JUICIO
El ensayo se lleva a cabo en el Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, MD. El NCI pagará los costos de transporte (incluidos los pasajes aéreos) y una parte de los costos de alojamiento de los pacientes después de la inscripción en este estudio.
El proceso de participación en el ensayo es el siguiente:
- Los pacientes viajan a NIH para recibir inyecciones de la vacuna (o placebo) cada dos semanas durante tres dosis antes de comenzar la radiación (aproximadamente 4 semanas)
- Luego, los pacientes completan su tratamiento de radiación con su oncólogo de radiación en el hogar (generalmente durante un período de tiempo de 1 a 2 meses)
- Después de completar el plan de tratamiento de radiación, los pacientes regresan a los NIH para reanudar las inyecciones de vacunas (o placebo) cada 2 semanas hasta que se hayan administrado 6 dosis en total (3 dosis después de la radiación, otras 4 semanas)
- En ese momento, las dosis se distribuyen cada 4 semanas por 4 dosis y luego 1 dosis cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad.
- Entre todas las dosis de la vacuna, los pacientes pueden regresar a casa y viajar de regreso para la próxima visita. No hay ningún requisito de permanecer localmente en Bethesda en ningún momento del estudio fuera de las visitas a la clínica y los días de dosificación.
- Se realizarán estudios de imágenes repetidos aproximadamente 3 meses después de completar la radiación...
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
ANTECEDENTES:
- El cordoma es una enfermedad rara que afecta a unas 3000 personas en los Estados Unidos y se diagnostican unos 300 casos nuevos al año.
- Brachyury es un miembro de la familia de factores de transcripción T-box, que se caracteriza por un dominio de unión al ADN altamente conservado designado como dominio T.
- Brachyury se expresa universalmente en células de cordoma.
- GI-6301 (vacuna de levadura y braquiuria) ha demostrado inmunogenicidad con un perfil de seguridad tolerable y aceptable en un ensayo de fase 1.
- Las células T específicas de braquiuria pueden lisar células cancerosas humanas que expresan braquiuria de una manera restringida por MHC.
- Ha habido indicaciones de beneficio clínico en pacientes con cordoma inscritos en el ensayo de fase I de GI-6301.
A) 1 Respuesta Parcial
B) 1 Respuesta mixta en pacientes con cordoma que recibieron radiación
C) 6 de 9 pacientes con enfermedad progresiva en el momento de la inscripción tenían enfermedad estable en el día 85 de reestadificación
-In vitro, las líneas celulares de cordoma mueren significativamente mejor con células T específicas de braquiuria después de la exposición a la radiación usando un haz de protones o radiación gamma.
PUNTOS FINALES:
OBJETIVOS PRINCIPALES:
-Para determinar si hay una diferencia en la tasa de respuesta general (ORR) definida como respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) por RECIST 1.1 después de hasta 24 meses entre pacientes con cordoma que son tratados con radiación más placebo versus radiación más vacuna.
ELEGIBILIDAD:
- Pacientes de al menos 18 años con cordoma localmente avanzado (no resecable, no metastásico) que son elegibles para el tratamiento de radioterapia definitiva.
- Sin antecedentes de enfermedad autoinmune
- Enfermedad medible según la definición de RECIST 1.1
- Función adecuada del órgano
DISEÑO:
- Ensayo clínico de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de radiación más placebo versus radiación más vacuna de braquiuria de levadura en pacientes con cordoma.
- Los participantes serán asignados al azar en una base de 1:1 a los dos brazos
- Los participantes asignados al grupo de placebo podrán cruzarse en el momento de la progresión confirmada de la enfermedad.
- Los participantes serán evaluados para la respuesta objetiva, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general
- Se acumularán hasta 55 participantes en el estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- NIH Clinical Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios de participación:
- Diagnóstico: los pacientes deben tener un cordoma confirmado histológicamente por el Laboratorio de Patología del NCI, que esté localizado (sin evidencia de enfermedad metastásica), no resecable y deben tener radioterapia planificada, en al menos una lesión dirigida con evidencia de crecimiento antes de la inscripción. El plan tentativo de radiación en el momento de la inscripción debe cumplir con las dosis de radiación requeridas. Esto puede administrarse en dosis estándar o hipofraccionada con cualquier técnica que el oncólogo radioterápico considere más apropiada si no se cumplen otros requisitos.
- Los pacientes deben tener una enfermedad que sea medible por RECIST versión 1.1.
- La muestra tumoral fresca o archivada debe estar disponible para estudios correlativos.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 al ingreso al estudio (Karnofsky mayor o igual a 70)
- Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de GI-6301 (vacuna de Yeast Brachyury) en pacientes
- Terapia previa: los pacientes deben haberse recuperado por completo de una cirugía anterior antes de la inscripción. Se permite la radioterapia previa siempre que el campo de radiación se pueda irradiar de manera segura según la opinión del oncólogo radioterápico tratante.
Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
- Creatinina sérica inferior o igual a 1,5 X el límite superior normal O aclaramiento de creatinina en una recolección de orina de 24 horas superior o igual a 60 ml/min.
- ALT y AST menores o iguales a 3 X los límites superiores de lo normal.
- Bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X límite superior de lo normal O en pacientes con síndrome de Gilbert, una bilirrubina total inferior o igual a 3,0.
- Parámetros de elegibilidad hematológica (dentro de los 16 días posteriores al inicio de la terapia):
Recuento de granulocitos mayor o igual a 1.500/mm3
Recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000/mm3
- Los hombres y las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo efectivo o abstinencia durante y por un período de 4 meses después de la última terapia de vacunación.
- Los pacientes no deben tener antecedentes de alergia a la levadura. Si el paciente tiene un historial cuestionable de alergia a la levadura, se puede realizar una prueba cutánea de levadura. Los pacientes serían elegibles si la prueba cutánea es negativa.
- Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Los pacientes con cualquiera de los siguientes no serán elegibles para participar en este estudio:
1. Los pacientes no deben tener evidencia de disfunción inmunitaria como se indica a continuación.
- Positividad del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) debido al potencial de disminución de la respuesta inmunitaria a la vacuna.
- Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento o antecedentes de enfermedades autoinmunes que podrían ser estimuladas por el tratamiento con vacunas. Este requisito se debe a los riesgos potenciales de exacerbar la autoinmunidad. Sin embargo, pueden inscribirse pacientes con vitíligo, diabetes mellitus y tiroiditis de Hashimoto que reciben una terapia de reemplazo adecuada.
- Antecedentes de alergia o reacción adversa a los productos a base de levadura (se excluirá cualquier hipersensibilidad a los productos a base de levadura).
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia, debido a los efectos desconocidos de la vacuna Yeast-brachyury en el feto o el lactante.
- Enfermedad médica intercurrente grave que podría interferir con la capacidad del paciente para llevar a cabo el programa de tratamiento, incluidas, entre otras, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diverticulitis activa.
- Infección por hepatitis crónica, incluidas las B y C, porque el posible deterioro inmunitario causado por estos trastornos puede disminuir la eficacia de esta terapia inmunológica.
- Cualquier enfermedad significativa que, en opinión del investigador, pueda afectar la tolerancia del paciente al tratamiento del estudio.
- Demencia significativa, estado mental alterado o cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
- Es posible que los pacientes no reciban esteroides sistémicos dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de las dosis de reemplazo fisiológico (por ejemplo, en el caso de insuficiencia suprarrenal) o la premedicación con esteroides para la RM y/o TC inicial en el caso de sujetos con medio de contraste conocido. alergias
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Vacuna GI-6301
Radiación + Vacuna GI-6301 + Actígrafo
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La vacuna GI-6301 es una vacuna a base de levadura recombinante muerta por calor diseñada para expresar el factor de transcripción, Brachyury.
El gen Brachyury se usa para transfectar la cepa de levadura original (S. cerevisiae W303, una cepa haploide con mutaciones conocidas de la levadura de tipo salvaje) para producir el producto de vacuna recombinante final.
Estándar de cuidado
wGT3X-BT es un acelerómetro de reloj pequeño, no invasivo y portátil que se usa en la muñeca del sujeto para el Ciclo 1 al Ciclo 9
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Comparador de placebos: Placebo
Radiación + Placebo + Actígrafo
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Estándar de cuidado
wGT3X-BT es un acelerómetro de reloj pequeño, no invasivo y portátil que se usa en la muñeca del sujeto para el Ciclo 1 al Ciclo 9
El placebo consistirá en cloruro de sodio inyectable al 0,9% de grado USP o equivalente.
Las dosis de placebo serán extraídas en jeringas etiquetadas por un farmacéutico independiente y no ciego o una persona designada.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta general
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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Diferencia en la tasa de respuesta general entre pacientes con cordoma tratados con radiación más placebo versus radiación más vacuna. Tasa de respuesta general (TRO) definida como respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) según RECIST 1.1 en el sitio del tumor irradiado después de hasta 24 meses entre pacientes con cordoma que son tratados con radiación más vacuna versus radiación más placebo Respuesta completa (CR; desaparición de todas las lesiones diana y ninguna lesión nueva) o respuesta parcial (PR; disminución >=30% en la suma del diámetro mayor). |
Hasta 24 meses
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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