QUILT-3.011 Fase 2 Vacina de Levedura-Braquiúria Cordoma
Um estudo randomizado, duplo-cego, de fase 2 de GI-6301 (vacina de levedura-brachyury) versus placebo em combinação com radioterapia definitiva padrão em cordoma localmente avançado e irressecável
RESUMO DO ENSAIO
Pesquisadores do National Cancer Institute (NCI) estão agora inscrevendo pacientes em um ensaio clínico de fase 2 para determinar se a vacina de levedura-brachyury GI-6301 melhora a eficácia da radiação para pacientes com cordoma localizado. Pacientes com cordoma com tumor inoperável ou residual que não têm metástases e planejam ser tratados com radiação definitiva (>70Gy) são elegíveis para participar. Os pacientes serão inicialmente randomizados para receber radiação mais a vacina ou radiação mais um placebo cego. Aqueles randomizados para receber radiação mais placebo terão a opção de receber a vacina se o tumor crescer durante o estudo. O estudo irá comparar os resultados dos pacientes tratados com radiação com e sem a vacina para determinar se a vacina pode aumentar as chances de encolher o tumor e/ou prevenir o crescimento do tumor.
POR QUE ESSE TESTE ESTÁ SENDO REALIZADO
As principais opções de tratamento para cordoma atualmente consistem em cirurgia e radiação de alta dose. Foi demonstrado que a radiação melhora os resultados dos pacientes após a cirurgia. Às vezes, a radiação também é usada em vez da cirurgia, quando a cirurgia acarretaria riscos inaceitáveis.
A chance de crescimento do tumor após a radiação é significativamente maior para pacientes com tumor residual do que para aqueles cujo tumor foi completamente removido. Infelizmente, para pacientes com um tumor que não pode ser completamente removido, tende a haver um curto período de tempo até que o tumor volte a crescer e eventualmente cause a morte. Por esse motivo, nossa equipe do NCI busca identificar uma terapia que possa reduzir o risco de recorrência e melhorar a sobrevida após a radiação para pacientes com tumor residual.
Uma abordagem que estamos buscando é tratar os pacientes com uma vacina terapêutica destinada a estimular o sistema imunológico a combater as células cancerígenas que expressam a proteína brachyury. A braquiúria está presente em níveis muito elevados em quase todos os cordomas, mas não está presente na grande maioria dos tecidos normais, tornando-se um alvo promissor para a terapia imunológica. A pesquisa em outros tipos de câncer sugere que a radiação em combinação com a terapia imunológica pode fornecer efeitos antitumorais poderosos.
Recentemente, concluímos um ensaio clínico de fase 1 de uma vacina terapêutica direcionada à braquiúria chamada GI-6301, na qual participaram 11 pacientes com cordoma. Por meio desse estudo de fase I, aprendemos que essa vacina pode ser administrada com segurança, sem reações adversas graves. Nesse estudo, a vacina também foi capaz de induzir respostas imunes contra braquiúria e um paciente teve seu tumor encolher mais de 30% durante o estudo. Alguns outros pacientes (7 de 10 avaliáveis) também tiveram doença estável por mais de 5 meses durante o estudo. No entanto, esses achados clínicos não são definitivos e mais testes clínicos são necessários para determinar o benefício dessa vacina no cordoma. Para esse fim, projetamos um ensaio clínico de fase 2 maior destinado a determinar se esta vacina, quando administrada em combinação com radiação, melhora os resultados para pacientes com cordoma em comparação com aqueles que recebem apenas radiação.
QUEM PODE PARTICIPAR
Desenhamos este estudo para pacientes com tumor residual remanescente após a cirurgia, que não podem fazer a cirurgia ou que apresentam recorrência local após tratamento anterior.
Para ser elegível para inscrição neste estudo, os pacientes devem:
- Ter um diagnóstico confirmado de cordoma
- Tem apenas tumor localizado (sem metástases)
- Ser capaz de receber pelo menos 70 Gy de radiação no tumor localizado
- Esteja disposto a viajar para Bethesda, MD para tratamento e visitas de acompanhamento
COMO O TESTE VAI FUNCIONAR
O julgamento está ocorrendo no National Institutes of Health Clinical Center, em Bethesda, MD. O NCI pagará pelos custos de transporte (incluindo passagem aérea) e uma parte dos custos de hospedagem dos pacientes após a inscrição neste estudo.
O processo de participação no julgamento é o seguinte:
- Os pacientes viajam para o NIH para receber injeções da vacina (ou placebo) a cada duas semanas para três doses antes de iniciar a radiação (aproximadamente 4 semanas)
- Os pacientes completam seu tratamento de radiação com seu oncologista de radiação em casa (normalmente em um período de 1 a 2 meses)
- Após a conclusão do plano de tratamento com radiação, os pacientes viajam de volta ao NIH para retomar as injeções de vacina (ou placebo) a cada 2 semanas até que 6 doses totais tenham sido administradas (3 doses após a radiação, outras 4 semanas)
- Nesse ponto, as doses se estendem a cada 4 semanas para 4 doses e, em seguida, 1 dose a cada 3 meses até a progressão da doença.
- Entre todas as doses de vacina, os pacientes podem voltar para casa e viajar de volta para a próxima visita. Não há nenhuma exigência de permanecer localmente em Bethesda em qualquer ponto do estudo fora das visitas clínicas e dos dias de dosagem.
- Estudos de imagem repetidos serão realizados cerca de 3 meses após a conclusão da radioterapia.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
FUNDO:
- Cordoma é uma doença rara, afetando cerca de 3.000 pessoas nos Estados Unidos, com cerca de 300 novos casos diagnosticados por ano.
- Brachyury é um membro da família T-box de fatores de transcrição, caracterizado por um domínio de ligação ao DNA altamente conservado designado como domínio T.
- Brachyury é expresso universalmente em células cordoma.
- GI-6301 (vacina de levedura-brachyury) demonstrou imunogenicidade com um perfil de segurança tolerável e aceitável em um ensaio de fase 1.
- Células T específicas de braquiúria podem lisar células cancerígenas humanas que expressam braquiúria de uma maneira restrita ao MHC.
- Houve indicações de benefício clínico em pacientes com cordoma inscritos no estudo de fase I do GI-6301.
A) 1 Resposta Parcial
B) 1 resposta mista em pacientes com cordoma que receberam radiação
C) 6 de 9 pacientes com doença progressiva na inclusão tinham doença estável no reestadiamento do dia 85
-In vitro, linhagens de células cordoma são mortas significativamente melhor por células T específicas de braquiúria após exposição à radiação usando feixe de prótons ou radiação gama.
ENDPOINTS:
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
-Para determinar se há uma diferença na taxa de resposta geral (ORR) definida como resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) pelo RECIST 1.1 após até 24 meses entre pacientes com Cordoma tratados com radiação mais placebo versus radiação mais vacina.
ELEGIBILIDADE:
- Pacientes com pelo menos 18 anos de idade com cordoma localmente avançado (irressecável, não metastático) que são elegíveis para tratamento de radioterapia definitiva.
- Sem história de doença autoimune
- Doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1
- Função adequada do órgão
PROJETO:
- Ensaio clínico de fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de radiação mais placebo versus radiação mais vacina de levedura-braquiúria em pacientes com cordoma.
- Os participantes serão randomizados em uma base de 1:1 para os dois braços
- Os participantes designados para o braço placebo poderão fazer o cross-over no momento da confirmação da progressão da doença.
- Os participantes serão avaliados quanto à resposta objetiva, sobrevida livre de progressão e sobrevida global
- Até 55 participantes serão adicionados ao estudo
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- NIH Clinical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Os participantes devem atender aos seguintes critérios de participação:
- Diagnóstico: Os pacientes devem ter cordoma confirmado histologicamente pelo Laboratório de Patologia, NCI, que é localizado (sem evidência de doença metastática), irressecável e devem ter radioterapia planejada para pelo menos uma lesão-alvo com evidência de crescimento antes da inscrição. O plano de radiação provisório na inscrição deve estar de acordo com as doses de radiação necessárias. Isso pode ser administrado em dosagem padrão ou hipofracionada com qualquer técnica considerada mais apropriada pelo oncologista de tratamento de radiação se outros requisitos não forem atendidos.
- Os pacientes devem ter doença mensurável pelo RECIST versão 1.1.
- Amostras de tumor frescas ou arquivadas devem estar disponíveis para estudos correlativos.
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 na entrada do estudo (Karnofsky maior ou igual a 70)
- Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de GI-6301 (vacina de levedura Brachyury) em pacientes
- Terapia anterior: Os pacientes devem ter se recuperado totalmente de uma cirurgia anterior antes da inscrição. A radioterapia prévia é permitida desde que o campo de radiação possa ser irradiado com segurança na opinião do oncologista responsável pelo tratamento.
Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
- Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 X limite superior do normal OU depuração de creatinina em uma coleta de urina de 24 horas maior ou igual a 60 mL/min.
- ALT e AST menores ou iguais a 3 X os limites superiores do normal.
- Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 X limite superior do normal OU em pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total menor ou igual a 3,0.
- Parâmetros hematológicos de elegibilidade (dentro de 16 dias após o início da terapia):
Contagem de granulócitos maior ou igual a 1.500/mm3
Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm3
- Homens e mulheres em idade fértil devem concordar em usar controle de natalidade eficaz ou abstinência durante e por um período de 4 meses após a última terapia de vacinação.
- Os pacientes não devem ter histórico de alergia a leveduras. Se o paciente tiver um histórico questionável de alergia a leveduras, um teste cutâneo de levedura pode ser realizado. Os pacientes seriam elegíveis se o teste cutâneo for negativo.
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Pacientes com qualquer um dos seguintes não serão elegíveis para participação neste estudo:
1. Os pacientes não devem apresentar nenhuma evidência de disfunção imunológica conforme listado abaixo.
- Positividade do vírus da imunodeficiência humana (HIV) devido ao potencial de diminuição da resposta imune à vacina.
- Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento ou história de doença autoimune que pode ser estimulada pelo tratamento com vacina. Este requisito é devido aos riscos potenciais de exacerbação da autoimunidade. No entanto, pacientes com vitiligo, diabetes mellitus e tireoidite de Hashimoto em terapia de reposição apropriada podem ser inscritos.
- História de alergia ou reação adversa a produtos à base de levedura (qualquer hipersensibilidade a produtos à base de levedura será excluída).
- Mulheres grávidas ou lactantes, devido aos efeitos desconhecidos da vacina Yeast-brachyury no feto ou lactente.
- Doença médica intercorrente grave que interferiria na capacidade do paciente de realizar o programa de tratamento, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerosa ou diverticulite ativa.
- Infecção por hepatite crônica, incluindo B e C, porque o comprometimento imunológico potencial causado por esses distúrbios pode diminuir a eficácia dessa terapia imunológica.
- Qualquer doença significativa que, na opinião do investigador, possa prejudicar a tolerância do paciente ao tratamento do estudo.
- Demência significativa, estado mental alterado ou qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.
- Os pacientes não podem estar tomando esteróides sistêmicos dentro de 4 semanas após a inscrição no estudo, com exceção de doses de reposição fisiológicas (por exemplo, no caso de insuficiência adrenal) ou pré-medicação de esteróides para ressonância magnética e/ou tomografia computadorizada de linha de base no caso de indivíduos com corante de contraste conhecido alergias.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Vacina
Radiação + Vacina GI-6301 + Actigrafo
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A vacina GI-6301 é uma vacina baseada em levedura recombinante, inativada pelo calor, projetada para expressar o fator de transcrição, Brachyury.
O gene Brachyury é usado para transfectar a cepa parental de levedura (S. cerevisiae W303 - uma cepa haploide com mutações conhecidas da levedura selvagem) para produzir o produto vacinal recombinante final.
Padrão de atendimento
wGT3X-BT é um pequeno acelerômetro de relógio portátil não invasivo usado no pulso do sujeito para o ciclo 1 até o ciclo 9
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Comparador de Placebo: Placebo
Radiação + GI-6301 Placebo + Actigraph
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Padrão de atendimento
wGT3X-BT é um pequeno acelerômetro de relógio portátil não invasivo usado no pulso do sujeito para o ciclo 1 até o ciclo 9
O placebo GI-6301 consistirá em cloreto de sódio a 0,9% de grau USP ou equivalente para injeção.
Doses de placebo GI-6301 serão colocadas em seringas rotuladas por um farmacêutico ou designado independente e não cego.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Proporção de pacientes cujos tumores diminuíram após a terapia
Prazo: 24 meses
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Diferença na taxa de resposta geral entre pacientes com Cordoma tratados com radiação mais placebo versus radiação mais vacina.
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24 meses
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Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
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Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
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Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- QUILT-3.011
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Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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