Dasatinib, Temsirolimus et Cyclophosphamide dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées, récurrentes ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être >/= 12 mois et < 21 ans au moment de l'inscription à l'étude.
• Les patients doivent avoir eu une vérification histologique préalable d'une tumeur solide lors du diagnostic initial et/ou de la récidive, y compris les tumeurs cérébrales ; pour les patients atteints de gliomes du tronc cérébral et de tumeurs des voies optiques, l'exigence d'une évaluation histologique peut être supprimée ; la maladie du patient doit être considérée comme réfractaire au traitement conventionnel/standard, ou une maladie pour laquelle aucun traitement conventionnel n'existe et qui est évolutive
• Le patient doit avoir un examen clinique stable (neurologique en cas de tumeurs cérébrales) et recevoir une dose stable de stéroïdes pendant au moins 1 semaine avant l'entrée à l'étude ; le patient doit avoir une maladie mesurable et/ou évaluable ; maladie mesurable qui est définie comme la présence d'au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans deux dimensions (chacune mesure au moins 10 mm) ou maladie évaluable qui est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (mesurer au moins 10 mm)
• Indice de performance de Karnofsky >= 50 pour les patients >= 16 ans et un indice de performance de Lansky >= 50 pour les patients âgés de < 16 ans
• Espérance de vie : doit être >= 12 semaines

• Chimiothérapie:

  • Ne pas avoir reçu de chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines suivant l'entrée dans l'étude (6 semaines si nitrosourée antérieure ); un traitement antérieur par dasatinib ou temsirolimus mais pas les deux est autorisé ; au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière dose

• Thérapie biologique (anti-néoplasique)

  • Ne pas avoir reçu d'inhibiteurs de la tyrosine kinase par voie orale (autres que le dasatinib) ou d'autres agents similaires dans les 3 semaines suivant l'entrée à l'étude et toutes les toxicités doivent avoir été résolues à <grade 2 avant l'inscription
  • Ne doit pas avoir reçu de bevacizumab ou d'un autre traitement par anticorps monoclonaux dans les 4 semaines suivant l'étude l'entrée
• Radiothérapie (XRT) : au moins 4 semaines pour la XRT focale ou 8 semaines pour la XRT craniospinale doivent s'être écoulées avant l'entrée dans l'étude
• Greffe de cellules souches (GCS) : au moins 8 semaines après une GCS autologue et 12 semaines pour une GCS allogénique
• Chirurgie : au moins 2 semaines après la chirurgie, y compris le cerveau et la colonne vertébrale, à condition que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) postopératoire ne montre aucun saignement actif
• Médicaments concomitants : les médicaments suivants doivent être arrêtés au moment du début du traitement : le patient ne peut pas prendre d'anticonvulsivants inducteurs d'enzymes hépatiques ; les patients ne doivent pas avoir reçu de facteurs de croissance pour soutenir le nombre ou la fonction des globules blancs ou des plaquettes au cours des 7 derniers jours et du pegfilgrastim au cours des 14 derniers jours ; les patients ne doivent pas recevoir d'agents antithrombotiques ou antiplaquettaires ; le patient ne peut pas prendre de médicaments provoquant un allongement significatif de l'intervalle QT (médicament de catégorie I)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1000/mm^3
• Plaquettes supérieures ou égales à 75 000/mm^3 (transfusion indépendante ; aucune transfusion pendant >= 7 jours avant l'inscription à l'étude)
• Hémoglobine supérieure à 8,0 g/dL (indépendante de la transfusion ; pas de transfusion pendant >= 7 jours avant l'inscription à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) =< 3 x limite supérieure de la normale pour l'âge (LSN)
• Bilirubine =< 1,5 x LSN

• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) > 70 ml/min/1,73 m^2 OU créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe comme suit :

  • Âge 1 à < 2 ans, 0,6 mg/dL (homme) et 0,6 mg/dL (femme)
  • Âge > 2 et < 6 ans, 0,8 mg/dL (homme) et 0,8 mg/dL (femme)
  • Âge > 6 et < 10 ans, 1,0 mg/dL (homme) et 1,0 mg/dL (femme)
  • Âge > 10 et < 13 ans, 1,2 mg/dL (homme) et 1,2 mg/dL (femme)
  • Âge > 13 et < 16 ans, 1,5 mg/dL (homme) et 1,4 mg/dL (femme)
  • Âge > 16 ans, 1,7 mg/dL (homme) et 1,4 mg/dL (femme)
• Toutes les femmes post-ménarchiques doivent avoir un taux sérique négatif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta HCG); les patientes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après
• Fonction pulmonaire adéquate telle que définie comme : aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'effort et une oxymétrie de pouls > 94 % s'il existe une indication clinique pour la détermination
• Fonction cardiaque adéquate définie comme suit : électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations normal avec intervalle QT corrigé (QTc) < 450 msec, et fraction de raccourcissement >= 28 % par échocardiogramme et fonction ventriculaire gauche qualitativement normale, ou fraction d'éjection >= 55 % par échocardiogramme
• Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils sont sous anticonvulsivants non enzymatiques et bien contrôlés
• Les taux de cholestérol sérique et de triglycérides sériques doivent être < grade 2
• Un consentement éclairé écrit DOIT être obtenu des patients et/ou de leurs parents/tuteurs légaux avant l'inscription indiquant leur prise de conscience de la nature expérimentale de cette étude

Critère d'exclusion:

• Patients présentant des signes d'hémorragie intratumorale récente (dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude), d'hémorragie gastro-intestinale, d'antécédents de maladie coronarienne ou sous traitement anticoagulant
• Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas inscrites à cette étude
• Maladie actuelle non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection non contrôlée, besoin d'hémodialyse, besoin d'assistance ventilatoire, maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants de la formulation
• Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ne sont pas éligibles pour cette étude
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par dasatinib et temsirolimus pour quelque indication que ce soit
• Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative : antécédents d'AVC ischémique ou hémorragique au cours des 6 derniers mois ; hypertension non contrôlée, sur au moins 2 déterminations répétées à des jours différents au cours des 3 derniers mois ; infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 6 derniers mois ; Insuffisance cardiaque congestive de grade III ou plus de la New York Heart Association, arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments, angine de poitrine instable au cours des 6 derniers mois ; maladie vasculaire périphérique cliniquement significative au cours des 6 derniers mois ; embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde (TVP) ou autre événement thromboembolique au cours des 6 derniers mois ; syndrome du QT long congénital diagnostiqué; tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) ; intervalle QTc allongé sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 450 msec); sujets présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie si elle ne peut pas être corrigée avant l'administration de dasatinib
• Anticonvulsivants : les patients sous anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (EIAED) seront exclus ; si les patients étaient auparavant sous EIAED qui ont été arrêtés, les patients doivent avoir été sans EIAED pendant >= 2 semaines avant le début du dasatinib
• Anticoagulants/antiplaquettaires : patients sous dose thérapeutique (de traitement) d'anticoagulants (par ex. warfarine, héparine de bas poids moléculaire) ne sont pas éligibles ; les patients ne sont pas autorisés à prendre de l'aspirine, du clopidogrel, de la ticlopidine, de l'Aggrenox; les patients sous anticoagulation prophylactique peuvent être recrutés et traités dans le cadre de l'étude tant que leur numération plaquettaire est étroitement surveillée et maintenue à > 75 000 pendant qu'ils reçoivent du dasatinib
• Inducteurs et inhibiteurs du cytochrome P450 famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) : les patients devant être sous tout inhibiteur ou inducteur du CYP3A4/5 seront exclus (à l'exception de la dexaméthasone, mais tous les efforts doivent être faits pour réduire la dose de dexaméthasone); les patients doivent arrêter le médicament au moins 7 jours avant de commencer le dasatinib
• Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) : les patients qui reçoivent actuellement des inhibiteurs de l'ECA ne sont pas éligibles
• Anti-réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) ou agents pour prévenir le rejet d'organe post-transplantation : patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la réaction du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ou le rejet d'organe après une greffe ne sont pas éligibles pour cet essai

• Médicaments de catégorie I généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes, notamment : (les patients doivent arrêter le médicament au moins 7 jours avant de commencer le dasatinib)

  • Quinidine, procaïnamide, disopyramide
  • Amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide
  • Chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, thioridazine, pimozide
  • Cisapride, bépridil, dropéridol, arsenic, chloroquine, dompéridone, halofantrine, lévométhadyl, sparfloxacine, lidoflazine

• Les autres médicaments autorisés mais à utiliser avec prudence comprennent ; les médicaments ne sont pas recommandés mais peuvent être utilisés avec prudence

  • Antiacides : l'utilisation d'anti-H2 et d'inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée ; les patients qui ont besoin d'antiacides doivent utiliser des agents à action courte et localement actifs (par exemple, Maalox, Mylanta, etc.); cependant, ces agents ne doivent pas être pris dans les 2 heures avant ou 2 heures après la dose de dasatinib
  • Les médicaments prolongent l'intervalle QT ; érythromycine, clarithromycine, pentamidine, ondansétron, granisétron et méthadone