Dasatinib, temsirolimus en cyclofosfamide bij de behandeling van patiënten met gevorderde, recidiverende of refractaire vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten >/= 12 maanden en < 21 jaar oud zijn op het moment van inschrijving in het onderzoek.
• Patiënten moeten een eerdere histologische verificatie van een solide tumor hebben gehad bij de oorspronkelijke diagnose en/of recidief inclusief hersentumoren; voor patiënten met hersenstamgliomen en oogzenuwtumoren kan worden afgezien van histologische evaluatie; de ziekte van de patiënt moet worden beschouwd als refractair voor conventionele/standaardtherapie, of een ziekte waarvoor geen conventionele therapie bestaat en die progressief is
• De patiënt moet een stabiel klinisch (neurologisch in het geval van hersentumoren) onderzoek ondergaan en een stabiele dosis steroïden gebruiken gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; de patiënt moet een meetbare en/of evalueerbare ziekte hebben; meetbare ziekte die wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in twee dimensies (elk meet ten minste 10 mm) of evalueerbare ziekte die wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (meet minimaal 10 mm)
• Karnofsky performance status >= 50 voor patiënten >= 16 jaar en een Lansky performance status >= 50 voor patiënten < 16 jaar
• Levensverwachting: moet >= 12 weken zijn

• Chemotherapie:

  • Mag geen myelosuppressieve chemotherapie hebben gekregen binnen 3 weken na deelname aan het onderzoek (6 weken indien eerder nitroso-ureum); eerdere behandeling met dasatinib of temsirolimus maar niet beide is toegestaan; er moeten ten minste 3 weken zijn verstreken na de laatste dosis

• Biologische therapie (antineoplastische)

  • Mag geen orale tyrosinekinaseremmers (anders dan dasatinib) of andere soortgelijke middelen hebben gekregen binnen 3 weken na deelname aan het onderzoek en alle toxiciteiten moeten zijn verminderd tot <graad 2 voorafgaand aan inschrijving
  • Mag geen bevacizumab of andere therapie met monoklonale antilichamen hebben gekregen binnen 4 weken na binnenkomst van het onderzoek
• Radiotherapie (XRT): ten minste 4 weken voor focale XRT of 8 weken voor craniospinale XRT moeten zijn verstreken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Stamceltransplantatie (SCT): minimaal 8 weken na autologe SCT en 12 weken voor allogene SCT
• Chirurgie: ten minste 2 weken na de operatie inclusief hersenen en wervelkolom mits postoperatieve magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) geen actieve bloeding vertoont
• Gelijktijdige medicijnen: de volgende medicijnen moeten worden stopgezet op het moment dat de behandeling wordt gestart: patiënt mag geen leverenzym-inducerende anticonvulsiva gebruiken; patiënten mogen in de afgelopen 7 dagen geen groeifactoren hebben gekregen ter ondersteuning van het aantal of de functie van witte bloedcellen of bloedplaatjes en in de afgelopen 14 dagen geen pegfilgrastim; patiënten mogen geen antitrombotische middelen of bloedplaatjesaggregatieremmers krijgen; patiënt mag geen medicijnen gebruiken die een significante verlengde QT veroorzaken (medicijn van categorie I)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1000/mm^3
• Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75.000/mm^3 (onafhankelijk van transfusie; geen transfusie gedurende >= 7 dagen voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek)
• Hemoglobine groter dan 8,0 g/dl (onafhankelijk van transfusie; geen transfusie gedurende >= 7 dagen voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 3 x bovengrens van normaal voor leeftijd (ULN)
• Bilirubine =< 1,5 x ULN

• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 70 ml/min/1,73 m^2 OF serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • Leeftijd 1 tot < 2 jaar, 0,6 mg/dL (mannelijk) en 0,6 mg/dL (vrouwelijk)
  • Leeftijd > 2 en < 6 jaar, 0,8 mg/dL (mannelijk) en 0,8 mg/dL (vrouwelijk)
  • Leeftijd > 6 en < 10 jaar, 1,0 mg/dL (mannelijk) en 1,0 mg/dL (vrouwelijk)
  • Leeftijd > 10 en < 13 jaar, 1,2 mg/dL (mannelijk) en 1,2 mg/dL (vrouwelijk)
  • Leeftijd > 13 en < 16 jaar, 1,5 mg/dL (mannelijk) en 1,4 mg/dL (vrouwelijk)
  • Leeftijd > 16 jaar, 1,7 mg/dL (mannelijk) en 1,4 mg/dL (vrouwelijk)
• Alle postmenarchale vrouwen moeten een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-HCG) hebben; seksueel actieve patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden daarna
• Adequate longfunctie zoals gedefinieerd als: geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie en een pulsoximetrie > 94% als er een klinische indicatie is voor bepaling
• Adequate hartfunctie gedefinieerd als: normaal elektrocardiogram (EKG) met 12 afleidingen met gecorrigeerd QT-interval (QTc) < 450 msec, en ofwel verkortingsfractie van >= 28% door echocardiogram en kwalitatief normale linkerventrikelfunctie, of ejectiefractie van >= 55% door middel van een echocardiogram
• Patiënten met epilepsie kunnen worden ingeschreven als ze niet-enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn
• Serumcholesterol- en serumtriglyceridenwaarden moeten <graad 2 zijn
• Voorafgaand aan de inschrijving MOET een schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënten en/of hun ouders/wettelijke voogden worden verkregen, waaruit blijkt dat zij op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van dit onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met bewijs van recente intratumorale bloeding (binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek), gastro-intestinale bloeding, voorgeschiedenis van coronaire hartziekte of op antistollingstherapie
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan deze studie
• Ongecontroleerde huidige ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde infectie, behoefte aan hemodialyse, behoefte aan beademingsondersteuning, psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de formulering
• Patiënten met een bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen niet in aanmerking voor deze studie
• Patiënten mogen voor geen enkele indicatie eerder zijn behandeld met dasatinib en temsirolimus
• Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen: voorgeschiedenis van ischemische of hemorragische beroerte in de afgelopen 6 maanden; ongecontroleerde hypertensie, op ten minste 2 herhaalde bepalingen op verschillende dagen in de afgelopen 3 maanden; myocardinfarct of instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden; New York Heart Association graad III of hoger congestief hartfalen, ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen, onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden; klinisch significante perifere vaatziekte in de afgelopen 6 maanden; longembolie, diepe veneuze trombose (DVT) of andere trombo-embolische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden; gediagnosticeerd aangeboren lang QT-syndroom; een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes); verlengd QTc-interval op pre-entry elektrocardiogram (> 450 msec); proefpersonen met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie als dit niet kan worden gecorrigeerd voorafgaand aan de toediening van dasatinib
• Anticonvulsiva: patiënten die enzyminducerende anticonvulsiva (EIAED) gebruiken, worden uitgesloten; als patiënten eerder EIAED's gebruikten die zijn stopgezet, moeten patiënten >= 2 weken voorafgaand aan de start van dasatinib zonder EIAED's zijn geweest
• Anticoagulantia/bloedplaatjesaggregatieremmers: patiënten die een therapeutische (behandelings)dosis anticoagulantia (bijv. warfarine, laagmoleculaire heparine) komen niet in aanmerking; patiënten mogen geen aspirine, clopidogrel, ticlopidine, Aggrenox gebruiken; patiënten die profylactische anticoagulantia krijgen, mogen worden ingeschreven en behandeld in het onderzoek zolang hun aantal bloedplaatjes nauwlettend wordt gecontroleerd en op > 75.000 wordt gehouden terwijl ze dasatinib krijgen
• Inductoren en remmers van cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4): patiënten die CYP3A4/5-remmers of -inductoren moeten gebruiken, worden uitgesloten (met uitzondering van dexamethason, maar er moet alles aan worden gedaan om de dosis te verlagen van dexamethason); patiënten moeten het gebruik van het geneesmiddel ten minste 7 dagen voorafgaand aan het starten met dasatinib stopzetten
• Angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers: patiënten die momenteel ACE-remmers krijgen, komen niet in aanmerking
• Anti-graft-versus-host-ziekte (GVHD) of middelen om orgaanafstoting na transplantatie te voorkomen: patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen om graft-versus-host-ziekte na beenmergtransplantatie of orgaanafstoting na transplantatie te voorkomen komen niet in aanmerking voor deze proef

• Geneesmiddelen van categorie I waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze een risico hebben op het veroorzaken van torsades de pointes, waaronder:

  • Kinidine, procaïnamide, disopyramide
  • Amiodaron, sotalol, ibutilide, dofetilide
  • Chloorpromazine, haloperidol, mesoridazine, thioridazine, pimozide
  • Cisapride, bepridil, droperidol, arseen, chloroquine, domperidon, halofantrine, levomethadyl, sparfloxacine, lidoflazine

• Andere medicijnen die zijn toegestaan, maar met de nodige voorzichtigheid moeten worden gebruikt, zijn onder meer; medicijnen worden niet aanbevolen, maar kunnen met voorzichtigheid worden gebruikt

  • Antacida: gebruik van H2-blokkers en protonpompremmers wordt afgeraden; patiënten die antacida nodig hebben, moeten kortwerkende, lokaal actieve middelen gebruiken (bijv. Maalox, Mylanta enz.); deze middelen mogen echter niet binnen 2 uur vóór of 2 uur na de dosis dasatinib worden ingenomen
  • Geneesmiddelen verlengen het QT-interval; erytromycine, claritromycine, pentamidine, ondansetron, granisetron en methadon