Dasatinibe, Temsirolimus e Ciclofosfamida no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados, Recorrentes ou Refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter >/= 12 meses e < 21 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
• Os pacientes devem ter uma verificação histológica prévia de um tumor sólido no diagnóstico original e/ou recorrência incluindo tumores cerebrais; para pacientes com gliomas do tronco encefálico e tumores da via óptica, a exigência de avaliação histológica pode ser dispensada; a doença do paciente deve ser considerada refratária à terapia convencional/padrão ou uma doença para a qual não existe terapia convencional e é progressiva
• O paciente deve ter um exame clínico estável (neurológico no caso de tumores cerebrais) e estar em uma dose estável de esteróides por pelo menos 1 semana antes da entrada no estudo; o paciente deve ter uma doença mensurável e/ou avaliável; doença mensurável que é definida como a presença de pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em duas dimensões (cada uma mede pelo menos 10 mm) ou doença avaliável que é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (meça pelo menos 10 mm)
• Performance status de Karnofsky >= 50 para pacientes >= 16 anos de idade e performance status de Lansky >= 50 para pacientes com idade < 16 anos
• Expectativa de vida: deve ser >= 12 semanas

• Quimioterapia:

  • Não deve ter recebido quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas após a entrada no estudo (6 semanas se nitrosourea anterior); tratamento prévio com dasatinibe ou temsirolimus, mas não com ambos, é permitido; pelo menos 3 semanas devem ter decorrido desde a última dose

• Terapia biológica (antineoplásica)

  • Não deve ter recebido inibidores orais de tirosina quinase (exceto dasatinibe) ou outros agentes similares dentro de 3 semanas após a entrada no estudo e todas as toxicidades devem ter resolvido para <grau 2 antes da inscrição
  • Não deve ter recebido bevacizumabe ou outra terapia de anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas da entrada no estudo
• Radioterapia (XRT): pelo menos 4 semanas para XRT focal ou 8 semanas para XRT cranioespinal devem ter decorrido antes da entrada no estudo
• Transplante de células-tronco (SCT): pelo menos 8 semanas após SCT autólogo e 12 semanas para SCT alogênico
• Cirurgia: pelo menos 2 semanas após a cirurgia, incluindo cérebro e coluna, desde que a ressonância magnética (MRI) pós-operatória não mostre sangramento ativo
• Medicamentos concomitantes: os seguintes medicamentos devem ser interrompidos no início da terapia: o paciente não pode estar tomando anticonvulsivantes indutores de enzimas hepáticas; os pacientes não devem ter recebido fatores de crescimento para sustentar o número ou a função dos glóbulos brancos ou plaquetas nos últimos 7 dias e pegfilgrastim nos últimos 14 dias; os pacientes não devem estar recebendo nenhum agente antitrombótico ou antiplaquetário; o paciente não pode estar tomando medicamentos que causam QT prolongado significativo (medicamento de categoria I)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1000/mm^3
• Plaquetas maiores ou iguais a 75.000/mm^3 (independente de transfusão; sem transfusão por >= 7 dias antes da inscrição no estudo)
• Hemoglobina superior a 8,0 g/dL (independente de transfusão; sem transfusão por >= 7 dias antes da inscrição no estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x limite superior do normal para a idade (LSN)
• Bilirrubina = < 1,5 x LSN

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) > 70 ml/min/1,73 m^2 OU creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade 1 a < 2 anos, 0,6 mg/dL (masculino) e 0,6 mg/dL (feminino)
  • Idade > 2 e < 6 anos, 0,8 mg/dL (masculino) e 0,8 mg/dL (feminino)
  • Idade > 6 e < 10 anos, 1,0 mg/dL (masculino) e 1,0 mg/dL (feminino)
  • Idade > 10 e < 13 anos, 1,2 mg/dL (masculino) e 1,2 mg/dL (feminino)
  • Idade > 13 e < 16 anos, 1,5 mg/dL (masculino) e 1,4 mg/dL (feminino)
  • Idade > 16 anos, 1,7 mg/dL (masculino) e 1,4 mg/dL (feminino)
• Todas as mulheres pós-menarca devem ter soro negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (beta HCG); pacientes sexualmente ativas com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses após
• Função pulmonar adequada definida como: sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício e oximetria de pulso > 94% se houver indicação clínica para determinação
• Função cardíaca adequada definida como: eletrocardiograma (ECG) normal de 12 derivações com intervalo QT corrigido (QTc) < 450 ms e fração de encurtamento >= 28% por ecocardiograma e função ventricular esquerda qualitativamente normal ou fração de ejeção >= 55% por ecocardiograma
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e bem controlados
• Os níveis séricos de colesterol e triglicerídeos devem ser < grau 2
• Um consentimento informado por escrito DEVE ser obtido dos pacientes e/ou de seus pais/responsáveis ​​legais antes da inscrição, indicando que estão cientes da natureza investigativa deste estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com evidência de hemorragia intratumoral recente (dentro de 3 meses após a inscrição no estudo), sangramento gastrointestinal, história de doença arterial coronariana ou em terapia de anticoagulação
• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo
• Doença atual não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção não controlada, necessidade de hemodiálise, necessidade de suporte ventilatório, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• História de hipersensibilidade a qualquer componente da formulação
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido não são elegíveis para este estudo
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com dasatinibe e temsirolimus para qualquer indicação
• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa: história de AVC isquêmico ou hemorrágico nos últimos 6 meses; hipertensão não controlada, em pelo menos 2 determinações repetidas em dias separados nos últimos 3 meses; infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 6 meses; Insuficiência cardíaca congestiva grau III ou superior da New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requer medicação, angina pectoris instável nos últimos 6 meses; doença vascular periférica clinicamente significativa nos últimos 6 meses; embolia pulmonar, trombose venosa profunda (TVP) ou outro evento tromboembólico nos últimos 6 meses; diagnóstico de síndrome do QT longo congênito; qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes); prolongamento do intervalo QTc no eletrocardiograma pré-entrada (> 450 mseg); indivíduos com hipocalemia ou hipomagnesemia se não puder ser corrigido antes da administração de dasatinibe
• Anticonvulsivantes: pacientes em uso de anticonvulsivantes indutores enzimáticos (EIAED) serão excluídos; se os pacientes estavam anteriormente em EIAEDs que foram descontinuados, os pacientes devem ter estado sem EIAEDs por >= 2 semanas antes do início do dasatinibe
• Anticoagulantes/antiplaquetários: pacientes em dose terapêutica (tratamento) de anticoagulantes (p. varfarina, heparina de baixo peso molecular) não são elegíveis; os pacientes não podem tomar aspirina, clopidogrel, ticlopidina, Aggrenox; pacientes em anticoagulação profilática podem ser inscritos e tratados no estudo, desde que sua contagem de plaquetas seja monitorada de perto e mantida em > 75.000 enquanto estiverem recebendo dasatinibe
• Indutores e inibidores do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipéptido 4 (CYP3A4): serão excluídos os doentes que necessitem de qualquer inibidor ou indutor do CYP3A4/5 (com exceção da dexametasona, mas devem ser envidados todos os esforços para reduzir a dose de dexametasona); os pacientes devem descontinuar o medicamento pelo menos 7 dias antes de iniciar o dasatinibe
• Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA): pacientes que estão atualmente recebendo inibidores da ECA não são elegíveis
• Doença anti-enxerto contra hospedeiro (GVHD) ou agentes para prevenir a rejeição de órgãos pós-transplante: pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença de enxerto contra hospedeiro pós-transplante de medula óssea ou rejeição de órgãos pós-transplante não são elegíveis para este teste

• Medicamentos da categoria I que são geralmente aceitos como tendo risco de causar torsades de pointes, incluindo: (os pacientes devem descontinuar o medicamento pelo menos 7 dias antes de iniciar o dasatinibe)

  • Quinidina, procainamida, disopiramida
  • Amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
  • Clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
  • Cisaprida, bepridil, droperidol, arsênico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, esparfloxacina, lidoflazina

• Outras drogas permitidas, mas usadas com cautela incluem; medicamentos não são recomendados, mas podem ser usados ​​com cautela

  • Antiácidos: não é recomendado o uso de bloqueadores H2 e inibidores da bomba de prótons; os pacientes que necessitam de antiácidos devem usar agentes localmente ativos de ação curta (por exemplo, Maalox, Mylanta etc.); no entanto, esses agentes não devem ser tomados 2 horas antes ou 2 horas após a dose de dasatinibe
  • As drogas prolongam o intervalo QT; eritromicina, claritromicina, pentamidina, ondansetron, granisetron e metadona