Dasatinib, temsirolimus a cyklofosfamid v léčbě pacientů s pokročilými, recidivujícími nebo refrakterními pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být ve věku >/= 12 měsíců a < 21 let v době zařazení do studie.
• Pacienti musí mít předchozí histologickou verifikaci solidního nádoru při původní diagnóze a/nebo recidivy včetně nádorů mozku; u pacientů s gliomy mozkového kmene a nádory optické dráhy lze upustit od požadavku na histologické vyšetření; nemoc pacienta musí být považována za refrakterní na konvenční/standardní terapii nebo nemoc, pro kterou konvenční terapie neexistuje a je progresivní
• Pacient musí mít stabilní klinické (neurologické v případě mozkových nádorů) a být na stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 1 týdne před vstupem do studie; pacient by měl mít měřitelné a/nebo hodnotitelné onemocnění; měřitelné onemocnění, které je definováno jako přítomnost alespoň jedné léze, kterou lze přesně změřit ve dvou rozměrech (každý měří alespoň 10 mm) nebo hodnotitelné onemocnění, které je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (měřte alespoň 10 mm)
• Karnofského výkonnostní stav >= 50 pro pacienty >= 16 let a Lansky výkonnostní stav >= 50 pro pacienty ve věku < 16 let
• Předpokládaná délka života: musí být >= 12 týdnů

• Chemoterapie:

  • Nesmí podstoupit myelosupresivní chemoterapii do 3 týdnů od vstupu do studie (6 týdnů v případě předchozí nitrosomočoviny); předchozí léčba buď dasatinibem nebo temsirolimem, ale není povolena obojí; od poslední dávky musí uplynout alespoň 3 týdny

• Biologická léčba (antineoplastika)

  • Nesmí dostávat perorální inhibitory tyrosinkinázy (jiné než dasatinib) nebo jiné podobné látky během 3 týdnů od vstupu do studie a všechny toxicity se musí před zařazením upravit na < stupeň 2
  • Nesmí dostat bevacizumab nebo jinou monoklonální protilátkovou terapii do 4 týdnů od zadání studie
• Radioterapie (XRT): před vstupem do studie musí uplynout alespoň 4 týdny pro fokální XRT nebo 8 týdnů pro kraniospinální XRT
• Transplantace kmenových buněk (SCT): alespoň 8 týdnů po autologní SCT a 12 týdnů po alogenní SCT
• Operace: alespoň 2 týdny po operaci včetně mozku a páteře za předpokladu, že pooperační zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) neprokáže žádné aktivní krvácení
• Souběžná medikace: následující léky je třeba vysadit v době zahájení léčby: pacient nemůže užívat antikonvulziva indukující jaterní enzymy; pacienti nesmí dostávat růstové faktory na podporu počtu nebo funkce bílých krvinek nebo krevních destiček během posledních 7 dnů a pegfilgrastim během posledních 14 dnů; pacienti nesmí dostávat žádná antitrombotika nebo antiagregancia; pacient nemůže užívat léky, které významně prodlužují QT (lék kategorie I)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1000/mm^3
• Počet krevních destiček větší nebo rovný 75 000/mm^3 (nezávislé na transfuzi; žádná transfuze >= 7 dní před zařazením do studie)
• Hemoglobin vyšší než 8,0 g/dl (nezávislý na transfuzi; žádná transfuze >= 7 dní před zařazením do studie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x horní hranice normy pro věk (ULN)
• Bilirubin = < 1,5 x ULN

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) > 70 ml/min/1,73 m^2 NEBO sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • Věk 1 až < 2 roky, 0,6 mg/dl (muži) a 0,6 mg/dl (ženy)
  • Věk > 2 a < 6 let, 0,8 mg/dl (muži) a 0,8 mg/dl (ženy)
  • Věk > 6 a < 10 let, 1,0 mg/dl (muži) a 1,0 mg/dl (ženy)
  • Věk > 10 a < 13 let, 1,2 mg/dl (muži) a 1,2 mg/dl (ženy)
  • Věk > 13 a < 16 let, 1,5 mg/dl (muži) a 1,4 mg/dl (ženy)
  • Věk > 16 let, 1,7 mg/dl (muži) a 1,4 mg/dl (ženy)
• Všechny postmenarchální ženy musí mít negativní sérový beta-lidský choriový gonadotropin (beta HCG); sexuálně aktivní pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců po jejím ukončení.
• Přiměřená plicní funkce definovaná jako: žádné známky dušnosti v klidu, žádná nesnášenlivost zátěže a pulzní oxymetrie > 94 %, pokud existuje klinická indikace pro stanovení
• Adekvátní srdeční funkce definovaná jako: normální 12svodový elektrokardiogram (EKG) s korigovaným QT intervalem (QTc) < 450 ms a buď zkrácenou frakcí >= 28 % podle echokardiogramu a kvalitativně normální funkcí levé komory, nebo ejekční frakcí >= 55 % pomocí echokardiogramu
• Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva neindukující enzymy a jsou dobře kontrolováni
• Hladiny cholesterolu a triglyceridů v séru musí být < stupeň 2
• Před zařazením MUSÍ být od pacientů a/nebo jejich rodičů/zákonných zástupců získán písemný informovaný souhlas s uvedením jejich povědomí o výzkumné povaze této studie.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s prokázaným nedávným intratumorálním krvácením (do 3 měsíců od zařazení do studie), gastrointestinálním krvácením, anamnézou onemocnění koronárních tepen nebo na antikoagulační léčbě
• Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny
• Nekontrolovaná současná nemoc včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované infekce, potřeby hemodialýzy, potřeby ventilační podpory, psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli složku přípravku
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou vhodní pro tuto studii
• Pacienti nesmějí být v žádné indikaci dříve léčeni dasatinibem a temsirolimem
• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním: anamnéza ischemické nebo hemoragické cévní mozkové příhody během posledních 6 měsíců; nekontrolovaná hypertenze, při nejméně 2 opakovaných stanoveních v různých dnech během posledních 3 měsíců; infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců; Městnavé srdeční selhání stupně III nebo vyšší podle New York Heart Association, závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu, nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců; klinicky významné onemocnění periferních cév během posledních 6 měsíců; plicní embolie, hluboká žilní trombóza (DVT) nebo jiná tromboembolická příhoda během posledních 6 měsíců; diagnostikovaný vrozený syndrom dlouhého QT; jakákoliv anamnéza klinicky významných ventrikulárních arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes); prodloužený QTc interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 ms); subjekty s hypokalémií nebo hypomagnezémií, pokud ji nelze upravit před podáním dasatinibu
• Antikonvulziva: budou vyloučeni pacienti užívající enzymy indukující antikonvulziva (EIAED); pokud pacienti dříve užívali EIAED, která byla přerušena, museli být pacienti bez EIAED >= 2 týdny před zahájením léčby dasatinibem
• Antikoagulancia/antiagregancia: pacienti s terapeutickou (léčebnou) dávkou antikoagulancií (např. warfarin, nízkomolekulární heparin) nejsou způsobilé; pacientům není dovoleno užívat aspirin, klopidogrel, tiklopidin, Aggrenox; pacienti na profylaktické antikoagulaci mohou být zařazeni a léčeni do studie, pokud je jejich počet krevních destiček pečlivě sledován a udržován na > 75 000, zatímco užívají dasatinib
• Induktory a inhibitory cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4): budou vyloučeni pacienti, u kterých se vyžaduje jakékoli inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 (s výjimkou dexametazonu, ale je třeba vyvinout veškeré úsilí ke snížení dávky dexamethason); pacienti musí vysadit lék nejméně 7 dní před zahájením léčby dasatinibem
• Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE): pacienti, kteří v současné době užívají inhibitory ACE, nejsou způsobilí
• Anti-graft-versus-host disease (GVHD) nebo přípravky k prevenci odmítnutí orgánu po transplantaci: pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci buď reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně nebo odmítnutí orgánu po transplantaci nejsou způsobilí pro tuto zkoušku

• Léky kategorie I, u kterých se obecně uznává, že mají riziko způsobující torsades de pointes, včetně: (pacienti musí vysadit lék alespoň 7 dní před zahájením léčby dasatinibem)

  • Chinidin, prokainamid, disopyramid
  • Amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
  • Chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid
  • Cisaprid, bepridil, droperidol, arsen, chlorochin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, sparfloxacin, lidoflazin

• Mezi další povolené léky, které se však používají s opatrností, patří; léky se nedoporučují, ale lze je používat s opatrností

  • Antacida: použití H2 blokátorů a inhibitorů protonové pumpy se nedoporučuje; pacienti, kteří vyžadují antacida, by měli používat krátkodobě působící, lokálně aktivní látky (např. Maalox, Mylanta atd.); tyto přípravky by se však neměly užívat 2 hodiny před nebo 2 hodiny po dávce dasatinibu
  • Léky prodlužují QT interval; erythromycin, klarithromycin, pentamidin, ondansetron, granisetron a metadon