Dasatinib, Temsirolimus og Cyclophosphamid i behandling av pasienter med avanserte, tilbakevendende eller refraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være >/= 12 måneder og < 21 år gamle på tidspunktet for studieregistrering.
• Pasienter må ha hatt en tidligere histologisk verifisering av en solid svulst ved den opprinnelige diagnosen og/eller tilbakefall inkludert hjernesvulster; for pasienter med hjernestammegliomer og svulster i optisk vei kan kravet om histologisk evaluering fravikes; pasientens sykdom må betraktes som refraktær for konvensjonell/standard terapi, eller en sykdom som det ikke finnes noen konvensjonell terapi for og er progressiv
• Pasienten må ha en stabil klinisk (nevrologisk ved hjernesvulster) undersøkelse og være på en stabil dose steroider i minst 1 uke før studiestart; pasienten bør ha en målbar og/eller evaluerbar sykdom; målbar sykdom som er definert som tilstedeværelsen av minst én lesjon som kan måles nøyaktig i to dimensjoner (hver måler minst 10 mm) eller evaluerbar sykdom som er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (mål minst 10 mm)
• Karnofsky ytelsesstatus >= 50 for pasienter >= 16 år og en Lansky ytelsesstatus >= 50 for pasienter < 16 år
• Forventet levealder: må være >= 12 uker

• Kjemoterapi:

  • Må ikke ha mottatt myelosuppressiv kjemoterapi innen 3 uker etter studiestart (6 uker hvis tidligere nitrosourea); tidligere behandling med enten dasatinib eller temsirolimus, men ikke begge er tillatt; minst 3 uker må ha gått fra siste dose

• Biologisk terapi (anti-neoplastisk)

  • Må ikke ha mottatt orale tyrosinkinasehemmere (annet enn dasatinib) eller andre lignende midler innen 3 uker etter studiestart, og alle toksisiteter må ha forsvunnet til < grad 2 før påmelding
  • Må ikke ha mottatt bevacizumab eller annen monoklonalt antistoffbehandling innen 4 uker etter studieoppføringen
• Strålebehandling (XRT): minst 4 uker for fokal XRT eller 8 uker for kraniospinal XRT må ha gått før studiestart
• Stamcelletransplantasjon (SCT): minst 8 uker etter autolog SCT og 12 uker for allogen SCT
• Kirurgi: minst 2 uker etter operasjonen inkludert hjerne og ryggrad forutsatt at postoperativ magnetisk resonanstomografi (MRI) ikke viser noen aktiv blødning
• Samtidig medisinering: Følgende legemidler må stoppes ved behandlingsstart: pasienten kan ikke ta leverenzyminduserende antikonvulsiva; pasienter må ikke ha mottatt vekstfaktorer for å støtte antall eller funksjon av hvite celler eller blodplater i løpet av de siste 7 dagene og pegfilgrastim i løpet av de siste 14 dagene; pasienter må ikke få antitrombotiske eller blodplatehemmende midler; Pasienten kan ikke bruke legemidler som forårsaker betydelig forlenget QT (kategori I legemiddel)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1000/mm^3
• Blodplater større enn eller lik 75 000/mm^3 (transfusjonsuavhengig; ingen transfusjon i >= 7 dager før studieregistrering)
• Hemoglobin større enn 8,0 g/dL (transfusjonsuavhengig; ingen transfusjon i >= 7 dager før studieregistrering)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x øvre normalgrense for alder (ULN)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 70 ml/min/1,73 m^2 ELLER serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

  • Alder 1 til < 2 år, 0,6 mg/dL (mann) og 0,6 mg/dL (kvinnelig)
  • Alder > 2 og < 6 år, 0,8 mg/dL (mann) og 0,8 mg/dL (kvinnelig)
  • Alder > 6 og < 10 år, 1,0 mg/dL (mann) og 1,0 mg/dL (kvinnelig)
  • Alder > 10 og < 13 år, 1,2 mg/dL (mann) og 1,2 mg/dL (kvinnelig)
  • Alder > 13 og < 16 år, 1,5 mg/dL (mann) og 1,4 mg/dL (kvinnelig)
  • Alder > 16 år, 1,7 mg/dL (mann) og 1,4 mg/dL (kvinnelig)
• Alle postmenarkale kvinner må ha et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-HCG); Seksuelt aktive pasienter i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i minst 6 måneder etter
• Tilstrekkelig lungefunksjon som definert som: ingen tegn på dyspné i hvile, ingen anstrengelsesintoleranse og en pulsoksymetri > 94 % hvis det er klinisk indikasjon for bestemmelse
• Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som: normalt 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) med korrigert QT-intervall (QTc) < 450 msek, og enten forkortende fraksjon på >= 28 % ved ekkokardiogram og kvalitativt normal venstre ventrikkelfunksjon, eller ejeksjonsfraksjon på >= 55 % ved ekkokardiogram
• Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de bruker ikke-enzym-induserende antikonvulsiva og godt kontrollert
• Serumkolesterol og serumtriglyseridnivåer må være < grad 2
• Et skriftlig informert samtykke MÅ innhentes fra pasientene og/eller deres foreldre/foresatte før påmelding, som indikerer deres bevissthet om undersøkelseskarakteren til denne studien

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med tegn på nylig intratumoral blødning (innen 3 måneder etter påmelding), gastrointestinal blødning, historie med koronarsykdom eller på antikoagulasjonsbehandling
• Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien
• Ukontrollert nåværende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert infeksjon, behov for hemodialyse, behov for ventilasjonsstøtte, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Anamnese med overfølsomhet overfor noen komponent i formuleringen
• Pasienter med kjent humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert for denne studien
• Pasienter skal ikke ha mottatt tidligere behandling med dasatinib og temsirolimus for noen indikasjon
• Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom: historie med iskemisk eller hemorragisk hjerneslag i løpet av de siste 6 månedene; ukontrollert hypertensjon, ved minst 2 gjentatte bestemmelser på separate dager i løpet av de siste 3 månedene; hjerteinfarkt eller ustabil angina de siste 6 månedene; New York Heart Association grad III eller høyere kongestiv hjertesvikt, alvorlig hjertearytmi som krever medisinering, ustabil angina pectoris innen de siste 6 månedene; klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom innen de siste 6 månedene; lungeemboli, dyp venetrombose (DVT) eller annen tromboembolisk hendelse innen de siste 6 månedene; diagnostisert medfødt lang QT-syndrom; enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes); forlenget QTc-intervall på elektrokardiogram før inngang (> 450 msek); personer med hypokalemi eller hypomagnesemi hvis det ikke kan korrigeres før dasatinib-administrasjon
• Antikonvulsiva: Pasienter på enzyminduserende antikonvulsiva (EIAED) vil bli ekskludert; hvis pasienter tidligere har vært på EIAED som har blitt seponert, må pasienter ha vært av med EIAED i >= 2 uker før oppstart av dasatinib
• Antikoagulantia/blodplater: pasienter på terapeutisk (behandling) dose av antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylært heparin) er ikke kvalifisert; pasienter har ikke lov til å ta aspirin, klopidogrel, tiklopidin, Aggrenox; Pasienter på profylaktisk antikoagulasjon kan bli registrert og behandlet i studien så lenge blodplatetallet overvåkes nøye og holdes på > 75 000 mens de får dasatinib
• Induktorer og hemmere av cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4): pasienter som må brukes på CYP3A4/5-hemmere eller -induktorer vil bli ekskludert (med unntak av deksametason, men alle anstrengelser bør gjøres for å redusere dosen av deksametason); Pasienter må seponere medikamentet minst 7 dager før start med dasatinib
• Angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere: pasienter som for tiden får ACE-hemmere er ikke kvalifisert
• Anti-graft-versus-host-sykdom (GVHD) eller midler for å forhindre organavstøtning etter transplantasjon: pasienter som får ciklosporin, takrolimus eller andre midler for å forhindre enten graft-versus-vert-sykdom etter benmargstransplantasjon eller organavstøtning etter transplantasjon er ikke kvalifisert for denne prøveperioden

• Kategori I legemidler som er generelt akseptert å ha en risiko for å forårsake torsades de pointes, inkludert: (pasienter må seponere medikamentet minst 7 dager før start med dasatinib)

  • Kinidin, prokainamid, disopyramid
  • Amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
  • Klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid
  • Cisaprid, bepridil, droperidol, arsen, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, sparfloxacin, lidoflazin

• Andre medikamenter tillatt, men bruk med forsiktighet inkluderer; legemidler anbefales ikke, men kan brukes med forsiktighet

  • Antacida: bruk av H2-blokkere og protonpumpehemmere anbefales ikke; pasienter som trenger antacida bør bruke korttidsvirkende, lokalt aktive midler (f.eks. Maalox, Mylanta etc.); disse midlene bør imidlertid ikke tas innen verken 2 timer før eller 2 timer etter dasatinib-dosen
  • Legemidler forlenger QT-intervallet; erytromycin, klaritromycin, pentamidin, ondansetron, granisetron og metadon