Дазатиниб, темсиролимус и циклофосфамид в лечении пациентов с прогрессирующими, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

• Возраст пациентов должен быть >/= 12 месяцев и < 21 года на момент включения в исследование.
• У пациентов должна быть предыдущая гистологическая верификация солидной опухоли при первоначальном диагнозе и/или рецидиве, включая опухоли головного мозга; для пациентов с глиомами ствола головного мозга и опухолями зрительного пути можно не проводить гистологическую оценку; заболевание пациента должно рассматриваться как невосприимчивое к обычной/стандартной терапии или заболевание, для которого не существует традиционной терапии и которое является прогрессирующим
• Пациент должен иметь стабильное клиническое (неврологическое в случае опухолей головного мозга) обследование и принимать стабильную дозу стероидов в течение как минимум 1 недели до включения в исследование; у пациента должно быть измеримое и/или оцениваемое заболевание; измеримое заболевание, которое определяется как наличие по крайней мере одного поражения, которое можно точно измерить в двух измерениях (каждое из которых имеет размер не менее 10 мм), или поддающееся оценке заболевание, которое определяется как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении. (размер не менее 10 мм)
• Функциональный статус по Карновски >= 50 для пациентов >= 16 лет и функциональный статус по Лански >= 50 для пациентов в возрасте < 16 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни: должна быть >= 12 недель

• Химиотерапия:

  • Не должен был получать миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель после включения в исследование (6 недель, если до нитромочевины); допускается предварительное лечение либо дазатинибом, либо темсиролимусом, но не обоими одновременно; должно пройти не менее 3 недель с момента последней дозы

• Биологическая терапия (противоопухолевая)

  • Не должны были получать пероральные ингибиторы тирозинкиназы (кроме дазатиниба) или другие подобные препараты в течение 3 недель после включения в исследование, и все токсические эффекты должны были разрешиться до < степени 2 до включения в исследование.
  • Не должны получать бевацизумаб или другую терапию моноклональными антителами в течение 4 недель до начала исследования.
• Лучевая терапия (XRT): до включения в исследование должно пройти не менее 4 недель для фокальной XRT или 8 недель для краниоспинальной XRT.
• Трансплантация стволовых клеток (ТСК): не менее 8 недель после аутологичной ТСК и 12 недель после аллогенной ТСК.
• Операция: не менее 2 недель после операции, включая операцию на головном мозге и позвоночнике, при условии, что послеоперационная магнитно-резонансная томография (МРТ) не показывает активного кровотечения.
• Сопутствующие препараты: на момент начала терапии следует прекратить прием следующих препаратов: пациенту нельзя принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты печени; пациенты не должны получать факторы роста для поддержания количества или функции лейкоцитов или тромбоцитов в течение последних 7 дней и пегфилграстим в течение последних 14 дней; пациенты не должны получать какие-либо антитромботические или антитромбоцитарные препараты; пациент не может принимать препараты, вызывающие значительное удлинение интервала QT (препараты категории I)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1000/мм^3
• Тромбоциты больше или равны 75 000/мм ^ 3 (независимо от переливания; без переливания в течение >= 7 дней до включения в исследование)
• Гемоглобин выше 8,0 г/дл (независимо от переливания; без переливания в течение >= 7 дней до включения в исследование)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x верхняя граница возрастной нормы (ВГН)
• Билирубин = < 1,5 х ВГН

• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) > 70 мл/мин/1,73 m^2 ИЛИ креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • Возраст от 1 до < 2 лет, 0,6 мг/дл (мужчины) и 0,6 мг/дл (женщины)
  • Возраст > 2 и < 6 лет, 0,8 мг/дл (мужчины) и 0,8 мг/дл (женщины)
  • Возраст > 6 и < 10 лет, 1,0 мг/дл (мужчины) и 1,0 мг/дл (женщины)
  • Возраст > 10 и < 13 лет, 1,2 мг/дл (мужчины) и 1,2 мг/дл (женщины)
  • Возраст > 13 и < 16 лет, 1,5 мг/дл (мужчины) и 1,4 мг/дл (женщины)
  • Возраст > 16 лет, 1,7 мг/дл (мужчины) и 1,4 мг/дл (женщины)
• Все женщины в постменархальном периоде должны иметь отрицательный результат на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ); сексуально активные пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и не менее 6 месяцев после него.
• Адекватная функция легких определяется как: отсутствие признаков одышки в покое, отсутствие непереносимости физической нагрузки и пульсоксиметрия > 94% при наличии клинических показаний для определения
• Адекватная функция сердца определяется как: нормальная электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях со скорректированным интервалом QT (QTc) < 450 мс и либо фракция укорочения >= 28% по эхокардиограмме и качественно нормальная функция левого желудочка, либо фракция выброса >= 55% по эхокардиограмме
• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают неферментативные противосудорожные препараты и хорошо контролируются.
• Уровни холестерина и триглицеридов в сыворотке должны быть <2 степени.
• Письменное информированное согласие ДОЛЖНО быть получено от пациентов и/или их родителей/законных опекунов до регистрации, подтверждающее их осведомленность о исследовательском характере этого исследования.

Критерий исключения:

• Пациенты с признаками недавнего внутриопухолевого кровоизлияния (в течение 3 месяцев после включения в исследование), желудочно-кишечного кровотечения, ишемической болезни сердца в анамнезе или на антикоагулянтной терапии
• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование.
• Неконтролируемое текущее заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию, потребность в гемодиализе, потребность в искусственной вентиляции легких, психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• История гиперчувствительности к любому компоненту препарата
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не подходят для участия в этом исследовании.
• Пациенты не должны получать предшествующую терапию дазатинибом и темсиролимусом по любым показаниям.
• Пациенты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием: ишемический или геморрагический инсульт в течение последних 6 мес в анамнезе; неконтролируемая артериальная гипертензия, не менее чем при 2-х повторных определениях в отдельные дни в течение последних 3-х месяцев; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев; Застойная сердечная недостаточность III степени или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев; клинически значимое заболевание периферических сосудов в течение последних 6 месяцев; легочная эмболия, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или другое тромбоэмболическое событие в течение последних 6 месяцев; диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT; любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes); удлинение интервала QTc на электрокардиограмме перед входом (> 450 мс); субъекты с гипокалиемией или гипомагниемией, если они не могут быть скорректированы до введения дазатиниба
• Противосудорожные препараты: пациенты, получающие противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), будут исключены; если пациенты ранее принимали EIAED, которые были прекращены, пациенты должны были отказаться от EIAED в течение >= 2 недель до начала дазатиниба.
• Антикоагулянты/антитромбоциты: пациенты, получающие терапевтическую (лечебную) дозу антикоагулянтов (например, варфарин, низкомолекулярный гепарин) не подходят; больным нельзя принимать аспирин, клопидогрел, тиклопидин, агренокс; пациенты, получающие профилактическую антикоагулянтную терапию, могут быть включены в исследование и получать лечение при условии тщательного контроля количества тромбоцитов и поддержания его на уровне > 75 000 во время приема дазатиниба.
• Индукторы и ингибиторы цитохрома Р450 семейства 3, подсемейства А, полипептида 4 (CYP3A4): пациенты, которым необходимо принимать какие-либо ингибиторы или индукторы CYP3A4/5, будут исключены (за исключением дексаметазона, но следует приложить все усилия для снижения дозы). дексаметазона); пациенты должны прекратить прием препарата не менее чем за 7 дней до начала приема дазатиниба.
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): пациенты, которые в настоящее время получают ингибиторы АПФ, не подходят.
• Антиреакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или препараты для предотвращения отторжения органов после трансплантации: пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга или отторжения органов после трансплантации. не имеют права на это испытание

• Препараты категории I, которые, как принято считать, могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию, в том числе: (пациенты должны прекратить прием препарата по крайней мере за 7 дней до начала приема дазатиниба)

  • Хинидин, прокаинамид, дизопирамид
  • Амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид
  • Хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид
  • Цизаприд, бепридил, дроперидол, мышьяк, хлорохин, домперидон, галофантрин, левометадил, спарфлоксацин, лидофлазин

• Другие препараты, разрешенные, но с осторожностью, включают: препараты не рекомендуются, но могут использоваться с осторожностью

  • Антациды: использование Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы не рекомендуется; пациенты, нуждающиеся в антацидах, должны использовать местноактивные препараты короткого действия (например, Маалокс, Миланта и др.); однако эти препараты не следует принимать в течение 2 часов до или 2 часов после приема дазатиниба.
  • Препараты удлиняют интервал QT; эритромицин, кларитромицин, пентамидин, ондансетрон, гранисетрон и метадон