Dazatynib, temsyrolimus i cyklofosfamid w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi, nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• W chwili włączenia do badania pacjenci muszą mieć >/= 12 miesięcy i < 21 lat.
• Pacjenci musieli mieć wcześniejszą weryfikację histologiczną guza litego w momencie pierwotnego rozpoznania i/lub nawrotu, w tym guzów mózgu; w przypadku pacjentów z glejakami pnia mózgu i guzami dróg wzrokowych można odstąpić od wymogu oceny histologicznej; chorobę pacjenta należy uznać za oporną na konwencjonalną/standardową terapię lub chorobę, dla której nie istnieje konwencjonalna terapia i jest postępująca
• Pacjent musi mieć stabilne badanie kliniczne (neurologiczne w przypadku guzów mózgu) i przyjmować stałą dawkę sterydów przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania; pacjent powinien mieć mierzalną i/lub możliwą do oceny chorobę; mierzalna choroba, która jest zdefiniowana jako obecność co najmniej jednej zmiany, którą można dokładnie zmierzyć w dwóch wymiarach (każdy mierzy co najmniej 10 mm) lub możliwa do oceny choroba, która jest zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć co najmniej w jednym wymiarze (mierz co najmniej 10 mm)
• Stan sprawności wg Karnofsky'ego >= 50 dla pacjentów w wieku >= 16 lat i stan sprawności wg Lansky'ego >= 50 dla pacjentów w wieku < 16 lat
• Oczekiwana długość życia: musi wynosić >= 12 tygodni

• Chemoterapia:

  • nie mógł otrzymywać chemioterapii mielosupresyjnej w ciągu 3 tygodni od włączenia do badania (6 tygodni, jeśli wcześniej stosowano nitrozomocznik); dozwolone jest wcześniejsze leczenie dazatynibem lub temsyrolimusem, ale nie obydwoma; od ostatniej dawki muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie

• Terapia biologiczna (przeciwnowotworowa)

  • Nie mogli otrzymywać doustnych inhibitorów kinazy tyrozynowej (innych niż dazatynib) ani innych podobnych środków w ciągu 3 tygodni od włączenia do badania, a wszystkie objawy toksyczności musiały ustąpić do stopnia <2 przed włączeniem
  • Nie może otrzymywać bewacyzumabu ani innej terapii przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 4 tygodni od wpisu do badania
• Radioterapia (XRT): przed włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie w przypadku ogniskowej XRT lub 8 tygodni w przypadku czaszkowo-rdzeniowej XRT
• Przeszczep komórek macierzystych (SCT): co najmniej 8 tygodni po autologicznym SCT i 12 tygodni po allogenicznym SCT
• Operacja: co najmniej 2 tygodnie po operacji, w tym mózgu i kręgosłupa, pod warunkiem, że pooperacyjny rezonans magnetyczny (MRI) nie wykaże aktywnego krwawienia
• Leki towarzyszące: na czas rozpoczęcia terapii należy odstawić następujące leki: pacjent nie może przyjmować leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy wątrobowe; pacjenci nie mogli otrzymywać czynników wzrostu w celu utrzymania liczby lub funkcji białych krwinek lub płytek krwi w ciągu ostatnich 7 dni ani pegfilgrastymu w ciągu ostatnich 14 dni; pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych leków przeciwzakrzepowych ani przeciwpłytkowych; pacjent nie może przyjmować leków powodujących znaczne wydłużenie odstępu QT (lek kategorii I)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1000/mm^3
• Liczba płytek krwi większa lub równa 75 000/mm^3 (niezależna od transfuzji; brak transfuzji przez >= 7 dni przed włączeniem do badania)
• Hemoglobina powyżej 8,0 g/dl (niezależna od transfuzji; brak transfuzji przez >= 7 dni przed włączeniem do badania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x górna granica normy dla wieku (GGN)
• Bilirubina =< 1,5 x GGN

• Klirens kreatyniny lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) > 70 ml/min/1,73 m^2 LUB kreatynina w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek od 1 do < 2 lat, 0,6 mg/dl (mężczyzna) i 0,6 mg/dl (kobieta)
  • Wiek > 2 i < 6 lat, 0,8 mg/dL (mężczyzna) i 0,8 mg/dL (kobieta)
  • Wiek > 6 i < 10 lat, 1,0 mg/dL (mężczyzna) i 1,0 mg/dL (kobieta)
  • Wiek > 10 i < 13 lat, 1,2 mg/dl (mężczyźni) i 1,2 mg/dl (kobiety)
  • Wiek > 13 i < 16 lat, 1,5 mg/dl (mężczyźni) i 1,4 mg/dl (kobiety)
  • Wiek > 16 lat, 1,7 mg/dL (mężczyźni) i 1,4 mg/dL (kobiety)
• Wszystkie kobiety po menarchii muszą mieć ujemny poziom beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy (beta HCG); aktywne seksualnie pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu
• Właściwa czynność płuc zdefiniowana jako: brak objawów duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku i pulsoksymetria > 94%, jeśli istnieją wskazania kliniczne do jej oznaczenia
• Właściwa czynność serca zdefiniowana jako: prawidłowy elektrokardiogram (EKG) z 12 odprowadzeń ze skorygowanym odstępem QT (QTc) < 450 ms i frakcją skrócenia >= 28% w badaniu echokardiograficznym i jakościowo prawidłową czynnością lewej komory lub frakcją wyrzutową >= 55% za pomocą echokardiogramu
• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów i są dobrze kontrolowani
• Stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy musi być < stopnia 2
• Pisemna świadoma zgoda MUSI być uzyskana od pacjentów i/lub ich rodziców/opiekunów prawnych przed włączeniem do badania, wskazująca na ich świadomość eksperymentalnego charakteru tego badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z objawami niedawnego krwotoku do guza (w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania), krwawieniami z przewodu pokarmowego, chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie lub leczeni przeciwzakrzepowo
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną uwzględnione w tym badaniu
• Niekontrolowana aktualna choroba, w tym między innymi niekontrolowana infekcja, konieczność hemodializy, konieczność wspomagania wentylacji, choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Historia nadwrażliwości na którykolwiek składnik preparatu
• Pacjenci ze znanym ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni dazatynibem i temsyrolimusem z jakiegokolwiek wskazania
• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia: udar niedokrwienny lub krwotoczny w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy; niekontrolowane nadciśnienie w co najmniej 2 powtórzonych oznaczeniach w różnych dniach w ciągu ostatnich 3 miesięcy; zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub wyższego według New York Heart Association, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy; klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy; zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich (DVT) lub inne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy; zdiagnozowany wrodzony zespół długiego QT; jakakolwiek historia klinicznie istotnych arytmii komorowych (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes); wydłużony odstęp QTc w elektrokardiogramie przed wejściem (> 450 ms); pacjentów z hipokaliemią lub hipomagnezemią, jeśli nie można ich wyrównać przed podaniem dazatynibu
• Leki przeciwdrgawkowe: pacjenci przyjmujący leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy (EIAED) zostaną wykluczeni; jeśli pacjenci stosowali wcześniej EIAED, które zostały przerwane, pacjenci musieli być odstawieni od EIAED przez >= 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem
• Leki przeciwzakrzepowe/przeciwpłytkowe: pacjenci otrzymujący terapeutyczną (leczniczą) dawkę leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa) nie kwalifikują się; pacjentom nie wolno przyjmować aspiryny, klopidogrelu, tiklopidyny, Aggrenoxu; pacjenci otrzymujący profilaktyczne leki przeciwzakrzepowe mogą być włączani do badania i leczeni, o ile ich liczba płytek krwi jest ściśle monitorowana i utrzymywana na poziomie > 75 000 podczas przyjmowania dazatynibu
• Induktory i inhibitory cytochromu P450 z rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4): pacjenci, którzy muszą przyjmować jakiekolwiek inhibitory lub induktory CYP3A4/5, zostaną wykluczeni (z wyjątkiem deksametazonu, ale należy dołożyć wszelkich starań, aby zmniejszyć dawkę deksametazonu); pacjenci muszą odstawić lek co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE): pacjenci, którzy obecnie otrzymują inhibitory ACE, nie kwalifikują się
• Choroba przeciw przeszczepowi przeciwko gospodarzowi (GVHD) lub środki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie: pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne środki zapobiegające chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego lub odrzuceniu narządu po przeszczepie nie kwalifikują się do tej próby

• Leki kategorii I, co do których ogólnie przyjmuje się, że mogą powodować torsades de pointes, w tym: (pacjenci muszą odstawić lek co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem)

  • Chinidyna, prokainamid, dyzopiramid
  • Amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid
  • Chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd
  • Cyzapryd, beprydyl, droperydol, arsen, chlorochina, domperydon, halofantryna, lewometadyl, sparfloksacyna, lidoflazyna

• Inne leki dozwolone, ale używane z ostrożnością obejmują; leki nie są zalecane, ale można je stosować ostrożnie

  • Leki zobojętniające sok żołądkowy: nie zaleca się stosowania blokerów H2 i inhibitorów pompy protonowej; pacjenci wymagający leków zobojętniających sok żołądkowy powinni stosować krótko działające, miejscowo czynne środki (np. Maalox, Mylanta itp.); jednakże leków tych nie należy przyjmować w ciągu 2 godzin przed lub 2 godziny po dawce dazatynibu
  • Leki wydłużają odstęp QT; erytromycyna, klarytromycyna, pentamidyna, ondansetron, granisetron i metadon