Dasatinib, Temsirolimus og Cyclophosphamid til behandling af patienter med avancerede, tilbagevendende eller refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal være >/= 12 måneder og < 21 år gamle på tidspunktet for studieindskrivningen.
• Patienter skal have haft en tidligere histologisk verifikation af en solid tumor ved den oprindelige diagnose og/eller recidiv inklusive hjernetumorer; for patienter med hjernestammegliomer og tumorer i optisk vej kan kravet om histologisk evaluering fraviges; patientens sygdom skal betragtes som refraktær over for konventionel/standardbehandling, eller en sygdom, for hvilken der ikke eksisterer nogen konventionel behandling og er progressiv
• Patienten skal have en stabil klinisk (neurologisk i tilfælde af hjernetumorer) undersøgelse og være på en stabil dosis af steroider i mindst 1 uge før studiestart; patienten skal have en målbar og/eller evaluerbar sygdom; målbar sygdom, der er defineret som tilstedeværelsen af ​​mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i to dimensioner (hver måler mindst 10 mm) eller evaluerbar sygdom, der er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (mål mindst 10 mm)
• Karnofsky præstationsstatus >= 50 for patienter >= 16 år og en Lansky præstationsstatus >= 50 for patienter i alderen < 16 år
• Forventet levetid: skal være >= 12 uger

• Kemoterapi:

  • Må ikke have modtaget myelosuppressiv kemoterapi inden for 3 uger efter undersøgelsens start (6 uger hvis tidligere nitrosourea); forudgående behandling med enten dasatinib eller temsirolimus, men ikke begge dele er tilladt; der skal være gået mindst 3 uger fra sidste dosis

• Biologisk terapi (anti-neoplastisk)

  • Må ikke have modtaget orale tyrosinkinasehæmmere (andre end dasatinib) eller andre lignende midler inden for 3 uger efter undersøgelsens start, og alle toksiciteter skal være forsvundet til < grad 2 før optagelse
  • Må ikke have modtaget bevacizumab eller anden monoklonal antistofbehandling inden for 4 uger efter undersøgelsen.
• Strålebehandling (XRT): mindst 4 uger for fokal XRT eller 8 uger for kraniospinal XRT skal være gået før studiestart
• Stamcelletransplantation (SCT): mindst 8 uger efter autolog SCT og 12 uger for allogen SCT
• Kirurgi: mindst 2 uger efter operationen inklusive hjerne og rygsøjle forudsat at postoperativ magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) ikke viser nogen aktiv blødning
• Samtidig medicinering: Følgende lægemidler skal stoppes ved påbegyndelse af behandlingen: patienten kan ikke tage leverenzym-inducerende antikonvulsiva; patienter må ikke have modtaget vækstfaktorer til at understøtte antallet eller funktionen af ​​hvide blodlegemer eller blodplader inden for de seneste 7 dage og pegfilgrastim inden for de seneste 14 dage; patienter må ikke få antitrombotiske eller trombocythæmmende midler; patienten kan ikke tage medicin, der forårsager betydelig forlænget QT (kategori I-lægemiddel)
• Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1000/mm^3
• Blodplader større end eller lig med 75.000/mm^3 (transfusionsuafhængig; ingen transfusion i >= 7 dage før studietilmelding)
• Hæmoglobin større end 8,0 g/dL (transfusionsuafhængig; ingen transfusion i >= 7 dage før studietilmelding)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x øvre grænse for normal alder (ULN)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 70 ml/min/1,73 m^2 ELLER serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Alder 1 til < 2 år, 0,6 mg/dL (mand) og 0,6 mg/dL (hun)
  • Alder > 2 og < 6 år, 0,8 mg/dL (mand) og 0,8 mg/dL (hun)
  • Alder > 6 og < 10 år, 1,0 mg/dL (mand) og 1,0 mg/dL (hun)
  • Alder > 10 og < 13 år, 1,2 mg/dL (mand) og 1,2 mg/dL (hun)
  • Alder > 13 og < 16 år, 1,5 mg/dL (mand) og 1,4 mg/dL (hun)
  • Alder > 16 år, 1,7 mg/dL (mand) og 1,4 mg/dL (hun)
• Alle postmenarkale hunner skal have et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (beta-HCG); Seksuelt aktive patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter
• Tilstrækkelig lungefunktion som defineret som: ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance og en pulsoximetri > 94 %, hvis der er klinisk indikation for bestemmelse
• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som: normalt 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) med korrigeret QT-interval (QTc) < 450 msek, og enten afkortende fraktion på >= 28 % ved ekkokardiogram og kvalitativt normal venstre ventrikelfunktion eller ejektionsfraktion på >= 55 % ved ekkokardiogram
• Patienter med krampeanfald kan blive indskrevet, hvis de er på ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva og velkontrollerede
• Serumkolesterol- og serumtriglyceridniveauer skal være < grad 2
• Der SKAL indhentes et skriftligt informeret samtykke fra patienterne og/eller deres forældre/værger før tilmelding, hvilket angiver deres bevidsthed om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tegn på nylig intratumoral blødning (inden for 3 måneder efter tilmelding til undersøgelsen), gastrointestinal blødning, anamnese med koronararteriesygdom eller i antikoaguleringsbehandling
• Gravide eller ammende kvinder deltager ikke i denne undersøgelse
• Ukontrolleret nuværende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret infektion, behov for hæmodialyse, behov for ventilatorisk støtte, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Anamnese med overfølsomhed over for enhver komponent i formuleringen
• Patienter med kendt human immundefektvirus (HIV) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse
• Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med dasatinib og temsirolimus for nogen indikation
• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom: anamnese med iskæmisk eller hæmoragisk slagtilfælde inden for de seneste 6 måneder; ukontrolleret hypertension, ved mindst 2 gentagne bestemmelser på separate dage inden for de seneste 3 måneder; myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de seneste 6 måneder; New York Heart Association grad III eller større kongestiv hjerteinsufficiens, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, ustabil angina pectoris inden for de seneste 6 måneder; klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom inden for de seneste 6 måneder; lungeemboli, dyb venetrombose (DVT) eller anden tromboembolisk hændelse inden for de seneste 6 måneder; diagnosticeret medfødt langt QT-syndrom; enhver anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes); forlænget QTc-interval på præ-entry elektrokardiogram (> 450 msek); personer med hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, hvis det ikke kan korrigeres før dasatinib-administration
• Antikonvulsiva: patienter på enzyminducerende antikonvulsiva (EIAED) vil blive udelukket; hvis patienter tidligere har været på EIAED'er, som er blevet seponeret, skal patienterne have været ude af EIAED'er i >= 2 uger før påbegyndelse af dasatinib
• Antikoagulantia/anti-blodplader: patienter i terapeutisk (behandling) dosis af antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylært heparin) er ikke kvalificerede; patienter må ikke tage aspirin, clopidogrel, ticlopidin, Aggrenox; patienter på profylaktisk antikoagulering kan indskrives og behandles i undersøgelse, så længe deres trombocyttal overvåges nøje og holdes på > 75.000, mens de får dasatinib
• Induktorer og hæmmere af cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4): patienter, der skal behandles med en hvilken som helst CYP3A4/5 hæmmer eller inducer, vil blive udelukket (med undtagelse af dexamethason, men alle bestræbelser bør gøres for at reducere dosis af dexamethason); patienter skal seponere lægemidlet mindst 7 dage før start med dasatinib
• Angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere: patienter, der i øjeblikket får ACE-hæmmere, er ikke kvalificerede
• Anti-graft-versus-host-sygdom (GVHD) eller midler til at forhindre organafstødning efter transplantation: patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til at forhindre enten graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation eller organafstødning efter transplantation er ikke berettiget til denne prøvelse

• Kategori I-lægemidler, der generelt accepteres at have en risiko for at forårsage torsades de pointes, herunder: (patienter skal seponere lægemidlet mindst 7 dage før start med dasatinib)

  • Quinidin, procainamid, disopyramid
  • Amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
  • Chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid
  • Cisaprid, bepridil, droperidol, arsen, chloroquin, domperidon, halofantrin, levometadyl, sparfloxacin, lidoflazin

• Andre stoffer tilladt, men brug med forsigtighed omfatter; medicin anbefales ikke, men kan bruges med forsigtighed

  • Antacida: brug af H2-blokkere og protonpumpehæmmere anbefales ikke; patienter, som har brug for antacida, bør bruge korttidsvirkende, lokalt aktive midler (f.eks. Maalox, Mylanta osv.); disse midler bør dog ikke tages inden for hverken 2 timer før eller 2 timer efter dasatinib-dosis
  • Lægemidler forlænger QT-intervallet; erythromycin, clarithromycin, pentamidin, ondansetron, granisetron og metadon