Dasatinib, temsirolimus y ciclofosfamida en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados, recurrentes o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener >/= 12 meses y < 21 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes deben haber tenido una verificación histológica previa de un tumor sólido en el diagnóstico original y/o recurrencia, incluidos los tumores cerebrales; para los pacientes con gliomas del tronco encefálico y tumores de la vía óptica, se puede omitir el requisito de evaluación histológica; la enfermedad del paciente debe considerarse refractaria a la terapia convencional/estándar, o una enfermedad para la cual no existe una terapia convencional y es progresiva
• El paciente debe tener un examen clínico estable (neurológico en caso de tumores cerebrales) y recibir una dosis estable de esteroides durante al menos 1 semana antes del ingreso al estudio; el paciente debe tener una enfermedad medible y/o evaluable; enfermedad medible que se define como la presencia de al menos una lesión que se puede medir con precisión en dos dimensiones (cada una mide al menos 10 mm) o enfermedad evaluable que se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (medir al menos 10 mm)
• Estado funcional de Karnofsky >= 50 para pacientes >= 16 años y un estado funcional de Lansky >= 50 para pacientes < 16 años
• Esperanza de vida: debe ser >= 12 semanas

• Quimioterapia:

  • No debe haber recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas previas al ingreso al estudio (6 semanas si nitrosourea previa); se permite el tratamiento previo con dasatinib o temsirolimus, pero no con ambos; deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la última dosis

• Terapia biológica (antineoplásica)

  • No debe haber recibido inhibidores de la tirosina quinasa por vía oral (aparte de dasatinib) u otros agentes similares dentro de las 3 semanas posteriores al ingreso al estudio y todas las toxicidades deben haberse resuelto a < grado 2 antes de la inscripción
  • No debe haber recibido bevacizumab u otra terapia con anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• Radioterapia (XRT): deben haber transcurrido al menos 4 semanas para XRT focal u 8 semanas para XRT craneoespinal antes del ingreso al estudio
• Trasplante de células madre (SCT): al menos 8 semanas después de SCT autólogo y 12 semanas para SCT alogénico
• Cirugía: al menos 2 semanas después de la cirugía, incluidos el cerebro y la columna, siempre que la resonancia magnética (RM) posoperatoria no muestre sangrado activo.
• Medicamentos concomitantes: los siguientes medicamentos deben suspenderse al momento de comenzar la terapia: el paciente no puede estar tomando anticonvulsivos inductores de enzimas hepáticas; los pacientes no deben haber recibido factores de crecimiento para respaldar el número o la función de glóbulos blancos o plaquetas en los últimos 7 días y pegfilgrastim en los últimos 14 días; los pacientes no deben estar recibiendo ningún agente antitrombótico o antiplaquetario; el paciente no puede tomar medicamentos que provoquen una prolongación significativa del intervalo QT (medicamento de categoría I)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1000/mm^3
• Plaquetas mayores o iguales a 75 000/mm^3 (transfusión independiente; sin transfusión durante >= 7 días antes de la inscripción en el estudio)
• Hemoglobina superior a 8,0 g/dL (independiente de transfusión; sin transfusión durante >= 7 días antes de la inscripción en el estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 veces el límite superior normal para la edad (LSN)
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos > 70 ml/min/1,73 m ^ 2 O creatinina sérica según la edad / sexo de la siguiente manera:

  • Edad de 1 a < 2 años, 0,6 mg/dL (hombre) y 0,6 mg/dL (mujer)
  • Edad > 2 y < 6 años, 0,8 mg/dL (hombre) y 0,8 mg/dL (mujer)
  • Edad > 6 y < 10 años, 1,0 mg/dL (hombre) y 1,0 mg/dL (mujer)
  • Edad > 10 y < 13 años, 1,2 mg/dL (hombre) y 1,2 mg/dL (mujer)
  • Edad > 13 y < 16 años, 1,5 mg/dL (hombres) y 1,4 mg/dL (mujeres)
  • Edad > 16 años, 1,7 mg/dL (hombre) y 1,4 mg/dL (mujer)
• Todas las mujeres posmenárquicas deben tener una gonadotropina coriónica humana beta en suero negativa (beta HCG); Las pacientes sexualmente activas en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante al menos 6 meses después.
• Función pulmonar adecuada definida como: sin evidencia de disnea en reposo, sin intolerancia al ejercicio y una pulsioximetría > 94% si hay indicación clínica para su determinación
• Función cardíaca adecuada definida como: electrocardiograma (EKG) normal de 12 derivaciones con intervalo QT corregido (QTc) < 450 ms, y fracción de acortamiento de >= 28% por ecocardiograma y función ventricular izquierda cualitativamente normal, o fracción de eyección de >= 55% por ecocardiograma
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y están bien controlados.
• Los niveles de colesterol sérico y triglicéridos séricos deben ser < grado 2
• Se DEBE obtener un consentimiento informado por escrito de los pacientes y/o sus padres/tutores legales antes de la inscripción que indique su conocimiento de la naturaleza de investigación de este estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con evidencia de hemorragia intratumoral reciente (dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio), hemorragia gastrointestinal, antecedentes de enfermedad arterial coronaria o en terapia de anticoagulación
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio.
• Enfermedad actual no controlada que incluye, entre otras, infección no controlada, necesidad de hemodiálisis, necesidad de apoyo ventilatorio, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación.
• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido no son elegibles para este estudio.
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con dasatinib y temsirolimus para ninguna indicación.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa: antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico en los últimos 6 meses; hipertensión no controlada, en al menos 2 determinaciones repetidas en días separados en los últimos 3 meses; infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses; Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o mayor de la New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requiere medicación, angina de pecho inestable en los últimos 6 meses; enfermedad vascular periférica clínicamente significativa en los últimos 6 meses; embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (TVP) u otro evento tromboembólico en los últimos 6 meses; síndrome de QT largo congénito diagnosticado; cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes); intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada (> 450 mseg); sujetos con hipopotasemia o hipomagnesemia si no se puede corregir antes de la administración de dasatinib
• Anticonvulsivos: se excluirán los pacientes que toman anticonvulsivos inductores de enzimas (EIAED); si los pacientes estaban previamente en EIAED que han sido descontinuados, los pacientes deben haber estado fuera de EIAED durante >= 2 semanas antes del inicio de dasatinib
• Anticoagulantes/antiplaquetarios: pacientes con dosis terapéuticas (tratamiento) de anticoagulantes (p. warfarina, heparina de bajo peso molecular) no son elegibles; los pacientes no pueden tomar aspirina, clopidogrel, ticlopidina, Aggrenox; los pacientes con anticoagulación profiláctica pueden inscribirse y tratarse en el estudio siempre que su recuento de plaquetas se controle de cerca y se mantenga en > 75 000 mientras reciben dasatinib
• Inductores e inhibidores del citocromo P450 familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4): se excluirán los pacientes que deban recibir algún inhibidor o inductor del CYP3A4/5 (con la excepción de la dexametasona, pero se deben hacer todos los esfuerzos para reducir la dosis). de dexametasona); los pacientes deben suspender el medicamento al menos 7 días antes de comenzar con dasatinib
• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA): los pacientes que actualmente reciben inhibidores de la ECA no son elegibles
• Enfermedad antiinjerto contra huésped (GVHD) o agentes para prevenir el rechazo de órganos después del trasplante: pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea o el rechazo de órganos después del trasplante no son elegibles para esta prueba

• Medicamentos de categoría I que generalmente se acepta que tienen un riesgo de causar torsades de pointes, incluidos: (los pacientes deben suspender el medicamento al menos 7 días antes de comenzar con dasatinib)

  • Quinidina, procainamida, disopiramida
  • Amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
  • Clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
  • Cisaprida, bepridil, droperidol, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, esparfloxacina, lidoflazina

• Otras drogas permitidas pero usadas con precaución incluyen; No se recomiendan medicamentos, pero se pueden usar con precaución.

  • Antiácidos: no se recomienda el uso de bloqueadores H2 e inhibidores de la bomba de protones; los pacientes que requieren antiácidos deben usar agentes localmente activos de acción corta (p. ej., Maalox, Mylanta, etc.); sin embargo, estos agentes no deben tomarse dentro de las 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de dasatinib.
  • Las drogas prolongan el intervalo QT; eritromicina, claritromicina, pentamidina, ondansetrón, granisetrón y metadona