Dasatinib, temsirolimus e ciclofosfamide nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati, ricorrenti o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere >/= 12 mesi e < 21 anni di età al momento dell'arruolamento nello studio.
• I pazienti devono aver avuto una precedente verifica istologica di un tumore solido alla diagnosi originale e/o recidiva inclusi i tumori cerebrali; per i pazienti con gliomi del tronco encefalico e tumori delle vie ottiche può essere derogato l'obbligo della valutazione istologica; la malattia del paziente deve essere considerata refrattaria alla terapia convenzionale/standard, o una malattia per la quale non esiste una terapia convenzionale ed è progressiva
• Il paziente deve avere un esame clinico (neurologico in caso di tumori cerebrali) stabile ed essere in una dose stabile di steroidi per almeno 1 settimana prima dell'ingresso nello studio; il paziente deve avere una malattia misurabile e/o valutabile; malattia misurabile che è definita come la presenza di almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in due dimensioni (ciascuna misura almeno 10 mm) o malattia valutabile che è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (misurare almeno 10 mm)
• Karnofsky performance status >= 50 per pazienti >= 16 anni e un Lansky performance status >= 50 per pazienti di età < 16 anni
• Aspettativa di vita: deve essere >= 12 settimane

• Chemioterapia:

  • Non deve aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane dall'ingresso nello studio (6 settimane se precedente nitrosourea); è consentito un precedente trattamento con dasatinib o temsirolimus, ma non entrambi; devono essere trascorse almeno 3 settimane dall'ultima dose

• Terapia biologica (antineoplastica)

  • Non deve aver ricevuto inibitori orali della tirosina chinasi (diversi da dasatinib) o altri agenti simili entro 3 settimane dall'ingresso nello studio e tutte le tossicità devono essersi risolte a <grado 2 prima dell'arruolamento
  • Non deve aver ricevuto bevacizumab o altra terapia con anticorpi monoclonali entro 4 settimane dall'ingresso nello studio
• Radioterapia (XRT): devono essere trascorse almeno 4 settimane per la XRT focale o 8 settimane per la XRT craniospinale prima dell'ingresso nello studio
• Trapianto di cellule staminali (SCT): almeno 8 settimane dopo SCT autologo e 12 settimane per SCT allogenico
• Chirurgia: almeno 2 settimane dopo l'intervento chirurgico, inclusi cervello e colonna vertebrale, a condizione che la risonanza magnetica (MRI) post-operatoria non mostri sanguinamento attivo
• Farmaci concomitanti: i seguenti farmaci devono essere sospesi al momento dell'inizio della terapia: il paziente non può assumere anticonvulsivanti che inducono enzimi epatici; i pazienti non devono aver ricevuto fattori di crescita per supportare il numero o la funzione dei globuli bianchi o delle piastrine negli ultimi 7 giorni e pegfilgrastim negli ultimi 14 giorni; i pazienti non devono ricevere agenti antitrombotici o antipiastrinici; il paziente non può assumere farmaci che causano un QT prolungato in modo significativo (farmaci di categoria I)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1000/mm^3
• Piastrine maggiori o uguali a 75.000/mm^3 (indipendenti dalle trasfusioni; nessuna trasfusione per >= 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio)
• Emoglobina superiore a 8,0 g/dL (indipendente dalle trasfusioni; nessuna trasfusione per >= 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 volte il limite superiore della norma per l'età (ULN)
• Bilirubina =< 1,5 x ULN

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) > 70 ml/min/1,73 m^2 OPPURE creatinina sierica in base all'età/sesso come segue:

  • Età da 1 a < 2 anni, 0,6 mg/dL (maschi) e 0,6 mg/dL (femmine)
  • Età > 2 e < 6 anni, 0,8 mg/dL (maschi) e 0,8 mg/dL (femmine)
  • Età > 6 e < 10 anni, 1,0 mg/dL (maschi) e 1,0 mg/dL (femmine)
  • Età > 10 e < 13 anni, 1,2 mg/dL (maschi) e 1,2 mg/dL (femmine)
  • Età > 13 e < 16 anni, 1,5 mg/dL (maschi) e 1,4 mg/dL (femmine)
  • Età > 16 anni, 1,7 mg/dL (maschi) e 1,4 mg/dL (femmine)
• Tutte le femmine dopo il menarca devono avere una gonadotropina corionica beta-umana sierica negativa (beta HCG); le pazienti sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo
• Adeguata funzionalità polmonare definita come: nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio e una pulsossimetria > 94% se vi è un'indicazione clinica per la determinazione
• Adeguata funzione cardiaca definita come: normale elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) con intervallo QT corretto (QTc) < 450 msec, e frazione di accorciamento >= 28% mediante ecocardiogramma e funzione ventricolare sinistra qualitativamente normale, o frazione di eiezione >= 55% mediante ecocardiogramma
• I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti non induttori enzimatici e ben controllati
• I livelli sierici di colesterolo e trigliceridi devono essere < grado 2
• Un consenso informato scritto DEVE essere ottenuto dai pazienti e/o dai loro genitori/tutori legali prima dell'arruolamento indicando la loro consapevolezza della natura sperimentale di questo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti con evidenza di recente emorragia intratumorale (entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio), sanguinamento gastrointestinale, anamnesi di malattia coronarica o in terapia anticoagulante
• Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio
• Malattia in corso incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione incontrollata, necessità di emodialisi, necessità di supporto ventilatorio, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Storia di ipersensibilità a qualsiasi componente della formulazione
• I pazienti con noto virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono ammissibili per questo studio
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con dasatinib e temsirolimus per nessuna indicazione
• Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa: storia di ictus ischemico o emorragico negli ultimi 6 mesi; ipertensione incontrollata, su almeno 2 determinazioni ripetute in giorni separati negli ultimi 3 mesi; infarto del miocardio o angina instabile negli ultimi 6 mesi; Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore secondo la New York Heart Association, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, angina pectoris instabile negli ultimi 6 mesi; malattia vascolare periferica clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi; embolia polmonare, trombosi venosa profonda (TVP) o altro evento tromboembolico negli ultimi 6 mesi; sindrome del QT lungo congenita diagnosticata; qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta); intervallo QTc prolungato all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec); soggetti con ipokaliemia o ipomagnesiemia se non può essere corretta prima della somministrazione di dasatinib
• Anticonvulsivanti: saranno esclusi i pazienti in trattamento con anticonvulsivanti induttori enzimatici (EIAED); se i pazienti erano in precedenza trattati con EIAED che sono stati interrotti, i pazienti devono essere stati senza EIAED per >= 2 settimane prima dell'inizio di dasatinib
• Anticoagulanti/antipiastrinici: pazienti in terapia con dosi terapeutiche (di trattamento) di anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina a basso peso molecolare) non sono ammissibili; i pazienti non possono assumere aspirina, clopidogrel, ticlopidina, Aggrenox; i pazienti in terapia anticoagulante profilattica possono essere arruolati e trattati nello studio purché la loro conta piastrinica sia monitorata attentamente e mantenuta a > 75.000 mentre ricevono dasatinib
• Induttori e inibitori della famiglia 3 del citocromo P450, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4): i pazienti che devono assumere qualsiasi inibitore o induttore del CYP3A4/5 saranno esclusi (ad eccezione del desametasone, ma devono essere compiuti tutti gli sforzi per ridurre la dose di desametasone); i pazienti devono interrompere il farmaco almeno 7 giorni prima di iniziare dasatinib
• Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE): i pazienti che stanno attualmente ricevendo ACE inibitori non sono idonei
• Anti-graft-versus-host disease (GVHD) o agenti per prevenire il rigetto d'organo post-trapianto: pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia da graft-versus-host post-trapianto di midollo osseo o il rigetto d'organo post-trapianto non sono idonei per questa prova

• Farmaci di categoria I che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta, tra cui: (i pazienti devono interrompere il farmaco almeno 7 giorni prima di iniziare dasatinib)

  • Chinidina, procainamide, disopiramide
  • Amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide
  • Clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina, pimozide
  • Cisapride, bepridil, droperidolo, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levometadil, sparfloxacina, lidoflazina

• Altri farmaci consentiti ma da usare con cautela includono; i farmaci non sono raccomandati ma possono essere usati con cautela

  • Antiacidi: l'uso di anti-H2 e inibitori della pompa protonica è sconsigliato; i pazienti che necessitano di antiacidi devono usare agenti localmente attivi a breve durata d'azione (ad es. Maalox, Mylanta ecc.); tuttavia, questi agenti non devono essere assunti nelle 2 ore precedenti o nelle 2 ore successive alla dose di dasatinib
  • I farmaci prolungano l'intervallo QT; eritromicina, claritromicina, pentamidina, ondansetron, granisetron e metadone