Dasatinib, Temsirolimus und Cyclophosphamid bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung >/= 12 Monate und < 21 Jahre alt sein.
• Bei den Patienten muss bei der Erstdiagnose zuvor ein histologischer Nachweis eines soliden Tumors und/oder eines Rezidivs, einschließlich Hirntumoren, vorliegen; Bei Patienten mit Hirnstammgliomen und Tumoren der Sehbahn kann auf die Anforderung einer histologischen Untersuchung verzichtet werden; Die Erkrankung des Patienten muss als refraktär gegenüber einer konventionellen/Standardtherapie angesehen werden oder als eine Erkrankung, für die es keine konventionelle Therapie gibt und die fortschreitet
• Der Patient muss eine stabile klinische (neurologische bei Hirntumoren) Untersuchung haben und mindestens eine Woche vor Studienbeginn eine stabile Steroiddosis erhalten; der Patient sollte eine messbare und/oder auswertbare Krankheit haben; messbare Krankheit, die als das Vorhandensein mindestens einer Läsion definiert ist, die in zwei Dimensionen genau gemessen werden kann (jede misst mindestens 10 mm), oder auswertbare Krankheit, die als mindestens eine Läsion definiert ist, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (mindestens 10 mm messen)
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 50 für Patienten >= 16 Jahre und ein Lansky-Leistungsstatus >= 50 für Patienten < 16 Jahre
• Lebenserwartung: muss >= 12 Wochen betragen

• Chemotherapie:

  • Darf innerhalb von 3 Wochen nach Studienbeginn keine myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie); Eine vorherige Behandlung mit Dasatinib oder Temsirolimus, jedoch nicht mit beiden, ist zulässig. seit der letzten Dosis müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein

• Biologische Therapie (antineoplastisch)

  • Darf innerhalb von 3 Wochen nach Studienbeginn keine oralen Tyrosinkinaseinhibitoren (außer Dasatinib) oder andere ähnliche Mittel erhalten haben und alle Toxizitäten müssen vor der Einschreibung auf < Grad 2 abgeklungen sein
  • Darf nicht innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn Bevacizumab oder eine andere monoklonale Antikörpertherapie erhalten haben
• Strahlentherapie (XRT): Vor Studienbeginn müssen mindestens 4 Wochen für die fokale XRT bzw. 8 Wochen für die kraniospinale XRT verstrichen sein
• Stammzelltransplantation (SCT): mindestens 8 Wochen nach autologer SCT und 12 Wochen nach allogener SCT
• Operation: Mindestens 2 Wochen nach der Operation, einschließlich Gehirn und Wirbelsäule, zeigt die postoperative Magnetresonanztomographie (MRT) keine aktiven Blutungen
• Begleitmedikation: Die folgenden Medikamente müssen zu Beginn der Therapie abgesetzt werden: Der Patient darf keine Antikonvulsiva einnehmen, die Leberenzyme auslösen. Die Patienten dürfen in den letzten 7 Tagen keine Wachstumsfaktoren zur Unterstützung der Anzahl oder Funktion weißer Blutkörperchen oder Blutplättchen und in den letzten 14 Tagen kein Pegfilgrastim erhalten haben. Patienten dürfen keine Antithrombose- oder Thrombozytenaggregationshemmer erhalten; Der Patient darf keine Medikamente einnehmen, die eine signifikante QT-Verlängerung verursachen (Medikament der Kategorie I).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1000/mm^3
• Thrombozytenzahl größer oder gleich 75.000/mm^3 (transfusionsunabhängig; keine Transfusion für >= 7 Tage vor Studieneinschluss)
• Hämoglobin größer als 8,0 g/dl (transfusionsunabhängig; keine Transfusion für >= 7 Tage vor Studieneinschluss)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x obere Normgrenze für das Alter (ULN)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotop-Filtrationsrate (GFR) > 70 ml/min/1,73 m^2 ODER Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter 1 bis < 2 Jahre, 0,6 mg/dl (männlich) und 0,6 mg/dl (weiblich)
  • Alter > 2 und < 6 Jahre, 0,8 mg/dl (männlich) und 0,8 mg/dl (weiblich)
  • Alter > 6 und < 10 Jahre, 1,0 mg/dL (männlich) und 1,0 mg/dL (weiblich)
  • Alter > 10 und < 13 Jahre, 1,2 mg/dL (männlich) und 1,2 mg/dL (weiblich)
  • Alter > 13 und < 16 Jahre, 1,5 mg/dL (männlich) und 1,4 mg/dL (weiblich)
  • Alter > 16 Jahre, 1,7 mg/dL (männlich) und 1,4 mg/dL (weiblich)
• Alle Frauen nach der Menarchie müssen ein negatives Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-HCG) im Serum haben; Sexuell aktive Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Angemessene Lungenfunktion wie folgt definiert: kein Anzeichen von Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz und eine Pulsoximetrie > 94 %, wenn eine klinische Indikation für eine Bestimmung vorliegt
• Angemessene Herzfunktion, definiert als: normales 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) < 450 ms und entweder einer Verkürzungsfraktion von >= 28 % durch Echokardiogramm und qualitativ normaler linksventrikulärer Funktion oder einer Ejektionsfraktion von >= 55 % durch Echokardiogramm
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen und gut kontrolliert sind
• Die Serumcholesterin- und Serumtriglyceridwerte müssen < Grad 2 sein
• Vor der Einschreibung MUSS eine schriftliche Einverständniserklärung der Patienten und/oder ihrer Eltern/Erziehungsberechtigten eingeholt werden, aus der hervorgeht, dass sie sich des Untersuchungscharakters dieser Studie bewusst sind

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Anzeichen einer kürzlich erfolgten intratumoralen Blutung (innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss), gastrointestinalen Blutungen, koronarer Herzkrankheit in der Vorgeschichte oder unter Antikoagulationstherapie
• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen
• Unkontrollierte aktuelle Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Infektion, Notwendigkeit einer Hämodialyse, Bedarf an Beatmungsunterstützung, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Formulierung in der Vorgeschichte
• Patienten mit bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) sind für diese Studie nicht geeignet
• Die Patienten dürfen bei keiner Indikation zuvor eine Therapie mit Dasatinib und Temsirolimus erhalten haben
• Patienten mit klinisch signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung: Vorgeschichte eines ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfalls innerhalb der letzten 6 Monate; unkontrollierter Bluthochdruck, bei mindestens 2 wiederholten Bestimmungen an verschiedenen Tagen innerhalb der letzten 3 Monate; Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate; Herzinsuffizienz Grad III oder höher der New York Heart Association, schwere Herzrhythmusstörung, die Medikamente erfordert, instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate; klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate; Lungenembolie, tiefe Venenthrombose (TVT) oder andere thromboembolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate; diagnostiziertes angeborenes langes QT-Syndrom; jede Vorgeschichte klinisch bedeutsamer ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes); verlängertes QTc-Intervall im Elektrokardiogramm vor der Aufnahme (> 450 ms); Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, wenn diese vor der Verabreichung von Dasatinib nicht korrigiert werden kann
• Antikonvulsiva: Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva (EIAED) einnehmen, werden ausgeschlossen; Wenn Patienten zuvor EIAEDs erhielten, die dann abgesetzt wurden, müssen die Patienten vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib mindestens 2 Wochen lang ohne EIAEDs gewesen sein
• Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmer: Patienten unter therapeutischer (Behandlungs-)Dosis von Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht) sind nicht förderfähig; Patienten dürfen kein Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Aggrenox einnehmen; Patienten, die eine prophylaktische Antikoagulation erhalten, können in die Studie aufgenommen und behandelt werden, solange ihre Thrombozytenzahl engmaschig überwacht und während der Behandlung mit Dasatinib bei > 75.000 gehalten wird
• Induktoren und Inhibitoren der Cytochrom-P450-Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4): Patienten, die CYP3A4/5-Inhibitoren oder -Induktoren einnehmen müssen, werden ausgeschlossen (mit Ausnahme von Dexamethason, es sollten jedoch alle Anstrengungen unternommen werden, um die Dosis zu reduzieren). von Dexamethason); Patienten müssen das Medikament mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib absetzen
• Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer): Patienten, die derzeit ACE-Hemmer erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Anti-Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) oder Mittel zur Verhinderung einer Organabstoßung nach einer Transplantation: Patienten, die Cyclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe erhalten, um entweder eine Graft-versus-Host-Krankheit nach einer Knochenmarktransplantation oder eine Organabstoßung nach einer Transplantation zu verhindern sind für diesen Test nicht berechtigt

• Arzneimittel der Kategorie I, von denen allgemein angenommen wird, dass sie ein Risiko für die Entstehung von Torsades de Pointes bergen, einschließlich: (Patienten müssen das Arzneimittel mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib absetzen)

  • Chinidin, Procainamid, Disopyramid
  • Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid
  • Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid
  • Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Sparfloxacin, Lidoflazin

• Andere erlaubte, aber mit Vorsicht anzuwendende Medikamente sind: Medikamente werden nicht empfohlen, können aber mit Vorsicht angewendet werden

  • Antazida: Die Verwendung von H2-Blockern und Protonenpumpenhemmern wird nicht empfohlen; Patienten, die Antazida benötigen, sollten kurzwirksame, lokal wirksame Mittel verwenden (z. B. Maalox, Mylanta usw.); Allerdings sollten diese Mittel weder innerhalb von 2 Stunden vor noch 2 Stunden nach der Dasatinib-Dosis eingenommen werden
  • Medikamente verlängern das QT-Intervall; Erythromycin, Clarithromycin, Pentamidin, Ondansetron, Granisetron und Methadon