Radiothérapie & Combi dans le mélanome métastatique (CombiRT)

Critère d'intégration:

1. ≥18 ans.
2. Consentement éclairé écrit signé.

3. Mélanome cutané histologiquement confirmé qui est de stade IIIC (non résécable) ou de stade IV (métastatique) et dont la mutation BRAF V600E/K a été déterminée par un test de mutation BRAF.

   Remarque : Pour la maladie de stade IIIC, la décision selon laquelle la maladie n'est pas résécable doit être officiellement approuvée par le comité multidisciplinaire des tumeurs du mélanome de l'établissement local.

4. Avoir reçu du dabrafenib et du trametinib pendant 2 semaines ou plus avant l'inscription à l'étude (c'est-à-dire première fraction de RT palliative), et se poursuit toujours avec dabrafenib et trametinib.
5. Tissus mous symptomatiques ou volumineux (plus de 2 cm de diamètre), métastases ganglionnaires ou osseuses nécessitant une RT palliative.
6. Avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1. Remarque : les patients présentant des métastases osseuses non mesurables selon les critères RECIST 1.1 sont admis dans cette étude.
7. Toutes les toxicités liées au traitement anticancéreux (à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire répertoriées dans le tableau 1 du protocole) doivent être inférieures ou égales à (≤) le grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4 (CTCAE version 4.03 ; NCI, 2009) au moment de l'inscription à l'étude.
8. Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription et accepter d'utiliser une contraception efficace, à partir de 14 jours avant l'inscription tout au long de la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
10. Un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
11. Fonction organique de base adéquate (telle que définie dans le tableau 1 du protocole).

Critère d'exclusion:

1. Traitement par Ipilimumab ou tout autre traitement par anticorps monoclonal anti-CTLA-4 au cours des 4 dernières semaines.
2. Traitement par anticorps monoclonaux anti-PD-1 ou anti-PD-L1 au cours des 4 dernières semaines.
3. Mélanome oculaire ou muqueux primitif connu.
4. Quatre (4) lésions ou plus nécessitant une RT palliative au moment de l'inscription à l'étude.
5. Métastases cérébrales symptomatiques ou traitées depuis moins de 3 mois.
6. Preuve claire de la progression systémique de la maladie sous dabrafenib et trametinib.

7. Traitement anticancéreux systémique (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie vaccinale ou traitement expérimental) au cours des 4 dernières semaines. Un traitement préalable par interféron en situation adjuvante est autorisé.

   Remarque : Les inhibiteurs du tamoxifène et de l'aromatase sont autorisés dans le cadre adjuvant du cancer du sein.

8. Utilisation actuelle d'un médicament interdit (liste des médicaments interdits dans le protocole).

9. Antécédents de malignité autre que la maladie à l'étude dans les 3 ans suivant l'inscription à l'étude avec les exceptions ci-dessous, ou toute malignité avec mutation RAS activante confirmée.

   Remarque : un test RAS prospectif n'est pas requis. Cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité.

   Exception : sujets sans maladie depuis 3 ans ou sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué.

10. Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.
11. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

12. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

    • Un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTcB) ≥ 480 msec ;
    • Une histoire ou une preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles ;
    • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent dans les 6 mois précédant l'inscription ;
    • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ Classe II, telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA) ;
    • Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques ;
    • Morphologie anormale de la valve cardiaque (≥ grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude ; g. Traitement de l'hypertension artérielle réfractaire définie par une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur ; h. Métastases cardiaques connues.
13. Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR).
14. Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
15. Femmes enceintes ou allaitantes.

16. RT précédente sur la même lésion ou zone devant recevoir le cours actuel de RT palliative.

    Remarque : les patients qui ont déjà subi une RT dans d'autres régions sont éligibles à l'étude si la RT précédente a été effectuée plus de 8 semaines auparavant.

17. Antécédents de maladies auto-immunes connues pour augmenter la toxicité des rayonnements, notamment le lupus érythémateux disséminé et la sclérodermie.
18. Syndromes génétiques présentant une radiosensibilité accrue (par ex. ataxie télangiectasie).