Strahlentherapie & Kombi bei metastasierendem Melanom (CombiRT)

Einschlusskriterien:

1. ≥18 Jahre alt.
2. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.

3. Histologisch bestätigtes kutanes Melanom, das sich entweder im Stadium IIIC (nicht resezierbar) oder im Stadium IV (metastasiert) befindet und gemäß einem BRAF-Mutationsassay als positiv für die BRAF-V600E/K-Mutation bestimmt wurde.

   Hinweis: Bei einer Erkrankung im Stadium IIIC sollte die Entscheidung, dass die Erkrankung nicht resezierbar ist, formell vom multidisziplinären Melanom-Tumorausschuss der örtlichen Institution bestätigt werden.

4. Dabrafenib und Trametinib mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie erhalten haben (d. h. erste Fraktion der palliativen RT) und wird weiterhin mit Dabrafenib und Trametinib behandelt.
5. Symptomatische oder massige (mehr als 2 cm Durchmesser) Weichteil-, Knoten- oder Knochenmetastasen, die eine palliative RT erfordern.
6. Eine messbare Krankheit gemäß den RECIST 1.1-Kriterien haben. Hinweis: Patienten mit Knochenmetastasen, die nicht anhand der RECIST 1.1-Kriterien messbar sind, sind in dieser Studie zugelassen.
7. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung (außer Alopezie und Laborwerten, wie in Tabelle 1 im Protokoll aufgeführt) müssen kleiner oder gleich (≤) Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE Version 4.03; NCI, 2009) zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung.
8. Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, ab 14 Tage vor der Einschreibung während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
10. Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
11. Angemessene Ausgangsorganfunktion (wie in Tabelle 1 im Protokoll definiert).

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit Ipilimumab oder einer anderen Therapie mit monoklonalen Anti-CTLA-4-Antikörpern innerhalb der letzten 4 Wochen.
2. Behandlung mit monoklonaler Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpertherapie innerhalb der letzten 4 Wochen.
3. Bekanntes Melanom der Augen oder der primären Schleimhaut.
4. Vier (4) oder mehr Läsionen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine palliative RT erforderten.
5. Symptomatische Hirnmetastasen oder solche, die < 3 Monate zuvor behandelt wurden.
6. Eindeutiger Nachweis einer systemischen Krankheitsprogression unter Dabrafenib und Trametinib.

7. Systemische Krebsbehandlung (Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Impfstofftherapie oder Prüfbehandlung) innerhalb der letzten 4 Wochen. Eine vorherige Interferonbehandlung im adjuvanten Setting ist zulässig.

   Hinweis: Tamoxifen und Aromatasehemmer sind in der adjuvanten Einstellung von Brustkrebs erlaubt.

8. Aktueller Konsum eines verbotenen Medikaments (Liste der verbotenen Medikamente im Protokoll).

9. Vorgeschichte einer anderen Malignität als der in der Studie untersuchten Krankheit innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschreibung mit Ausnahmen unten oder einer Malignität mit bestätigter aktivierender RAS-Mutation.

   Hinweis: Ein prospektiver RAS-Test ist nicht erforderlich. Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen sie bei der Beurteilung der Eignung verwendet werden.

   Ausnahme: Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs.

10. Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (abgesehen von den oben genannten Ausnahmen von Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
11. Eine Geschichte des bekannten Human Immunodeficiency Virus (HIV).

12. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

    • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) ≥ 480 ms;
    • Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien;
    • Eine Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
    • Eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktuellen kongestiven Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA);
    • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren;
    • Abnorme Herzklappenmorphologie (≥ Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden; g. Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine blutdrucksenkende Therapie kontrolliert werden kann; h. Bekannte Herzmetastasen.
13. Eine Vorgeschichte von Netzhautvenenverschlüssen (RVO).
14. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.
15. Schwangere oder stillende Frauen.

16. Vorherige RT für dieselbe Läsion oder denselben Bereich, die den aktuellen Verlauf der palliativen RT erhalten sollen.

    Hinweis: Patienten, die zuvor eine RT in anderen Bereichen hatten, sind für die Studie geeignet, wenn die vorherige RT vor mehr als 8 Wochen abgeschlossen wurde.

17. Eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Strahlentoxizität erhöhen, einschließlich systemischer Lupus erythematodes und Sklerodermie.
18. Genetische Syndrome mit erhöhter Strahlenempfindlichkeit (z. Ataxie teleangiektasie).