Radioterapia e Combinação em Melanoma Metastático (CombiRT)

Critério de inclusão:

1. ≥18 anos de idade.
2. Consentimento informado por escrito assinado.

3. Melanoma cutâneo confirmado histologicamente que é estágio IIIC (irressecável) ou estágio IV (metastático) e determinado como positivo para mutação BRAF V600E/K conforme determinado por um ensaio de mutação BRAF.

   Nota: Para a doença em estágio IIIC, a decisão de que a doença é irressecável deve ser formalmente endossada pelo conselho multidisciplinar de tumores de melanoma da instituição local.

4. Ter recebido dabrafenibe e trametinibe por 2 semanas ou mais antes da inscrição no estudo (ou seja, primeira fração de RT paliativa) e continua com dabrafenibe e trametinibe.
5. Tecidos moles sintomáticos ou volumosos (maiores que 2 cm de diâmetro), metástases ósseas ou nodais que requerem RT paliativa.
6. Ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. Nota: pacientes com metástases ósseas que não são mensuráveis ​​pelos critérios RECIST 1.1 são permitidos neste estudo.
7. Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anticâncer (exceto alopecia e valores laboratoriais conforme listado na Tabela 1 no protocolo) devem ser menores ou iguais a (≤) Grau 1 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4 (CTCAE versão 4.03; NCI, 2009) no momento da inscrição no estudo.
8. Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
9. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inscrição e concordar em usar contracepção eficaz, desde 14 dias antes da inscrição durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.
10. Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
11. Função de órgão basal adequada (conforme definido na Tabela 1 do protocolo).

Critério de exclusão:

1. Tratamento com ipilimumabe ou qualquer outra terapia com anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 nas últimas 4 semanas.
2. Tratamento com terapia de anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1 nas últimas 4 semanas.
3. Melanoma ocular ou primário da mucosa conhecido.
4. Quatro (4) ou mais lesões que requerem RT paliativa no momento da inclusão no estudo.
5. Metástases cerebrais sintomáticas ou tratadas < 3 meses antes.
6. Evidência clara de progressão da doença sistêmica com dabrafenibe e trametinibe.

7. Tratamento anticâncer sistêmico (quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia de vacina ou tratamento experimental) nas últimas 4 semanas. O tratamento prévio com interferon no cenário adjuvante é permitido.

   Nota: O tamoxifeno e os inibidores da aromatase são permitidos no cenário adjuvante do câncer de mama.

8. Uso atual de medicamento proibido (lista de medicamentos proibidos no protocolo).

9. Histórico de malignidade diferente da doença em estudo dentro de 3 anos da inscrição no estudo, com as exceções abaixo, ou qualquer malignidade com mutação RAS ativadora confirmada.

   Nota: O teste prospectivo de RAS não é necessário. No entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade.

   Exceção: Indivíduos que estiveram livres de doença por 3 anos, ou indivíduos com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado.

10. Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
11. Uma história de conhecido Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

12. Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 mseg;
    • Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais;
    • Uma história de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à inscrição;
    • Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ Classe II, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA);
    • Pacientes com desfibriladores intracardíacos;
    • Morfologia anormal da válvula cardíaca (≥ grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo; g. Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mm Hg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva; h. Metástases cardíacas conhecidas.
13. Uma história de oclusão da veia da retina (RVO).
14. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO).
15. Mulheres grávidas ou amamentando.

16. RT anterior para a mesma lesão ou área devido a receber o curso atual de RT paliativa.

    Observação: os pacientes que tiveram RT anterior em outras áreas são elegíveis para o estudo se o RT anterior tiver sido concluído há mais de 8 semanas.

17. História de doenças autoimunes conhecidas por aumentar a toxicidade da radiação, incluindo lúpus eritematoso sistêmico e esclerodermia.
18. Síndromes genéticas que exibem radiossensibilidade aumentada (por exemplo, ataxia Telangiectasia).