Radioterapie & Combi u metastatického melanomu (CombiRT)

Kritéria pro zařazení:

1. ≥18 let.
2. Podepsaný písemný informovaný souhlas.

3. Histologicky potvrzený kožní melanom, který je buď ve stadiu IIIC (neresekabilní) nebo ve stadiu IV (metastatický) a je určen jako pozitivní na mutaci BRAF V600E/K, jak bylo stanoveno testem mutace BRAF.

   Poznámka: U onemocnění ve stadiu IIIC by rozhodnutí, že onemocnění je neresekovatelné, mělo být formálně potvrzeno multidisciplinárním výborem pro melanomy místní instituce.

4. dostávali dabrafenib a trametinib po dobu 2 týdnů nebo déle před zařazením do studie (tj. první frakce paliativní RT) a stále pokračuje s dabrafenibem a trametinibem.
5. Symptomatické nebo objemné (větší než 2 cm v průměru) metastázy do měkkých tkání, uzlin nebo kostí vyžadující paliativní RT.
6. Mít měřitelnou nemoc podle kritérií RECIST 1.1. Poznámka: V této studii jsou povoleni pacienti s kostními metastázami, které nejsou měřitelné podle kritérií RECIST 1.1.
7. Všechny toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie a laboratorních hodnot uvedených v tabulce 1 protokolu) musí být nižší nebo roven (≤) 1. stupni podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 4 (CTCAE verze 4.03; NCI, 2009) v době zápisu do studia.
8. Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zařazením do studie a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, a to od 14 dnů před zařazením po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
11. Přiměřená základní funkce orgánů (jak je definováno v tabulce 1 v protokolu).

Kritéria vyloučení:

1. Léčba ipilimumabem nebo jakoukoli jinou anti-CTLA-4 monoklonální protilátkou během posledních 4 týdnů.
2. Léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 monoklonální protilátkou během posledních 4 týdnů.
3. Známý oční nebo primární slizniční melanom.
4. Čtyři (4) nebo více lézí vyžadujících paliativní RT v době zařazení do studie.
5. Symptomatické metastázy v mozku nebo osoby léčené < 3 měsíce předtím.
6. Jasný důkaz progrese systémového onemocnění při užívání dabrafenibu a trametinibu.

7. Systémová protinádorová léčba (chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, vakcinační léčba nebo výzkumná léčba) během posledních 4 týdnů. Předchozí léčba interferonem v adjuvantní léčbě je povolena.

   Poznámka: Tamoxifen a inhibitory aromatázy jsou povoleny v adjuvantní léčbě rakoviny prsu.

8. Současné užívání zakázaných léků (seznam zakázaných léků v protokolu).

9. Anamnéza malignity jiné než studované onemocnění během 3 let od zařazení do studie s výjimkami níže, nebo jakákoli malignita s potvrzenou aktivující mutací RAS.

   Poznámka: Prospektivní testování RAS není vyžadováno. Pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti.

   Výjimka: Jedinci, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo jedinci s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže.

10. Jakékoli vážné nebo nestabilní již existující zdravotní stavy (kromě výjimek z malignity specifikovaných výše), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
11. Historie známého viru lidské imunodeficience (HIV).

12. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

    • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) ≥ 480 ms;
    • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií;
    • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před zařazením;
    • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥ II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA);
    • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory;
    • Abnormální morfologie srdeční chlopně (≥ stupeň 2) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie; G. Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou; h. Známé srdeční metastázy.
13. Anamnéza okluze retinální žíly (RVO).
14. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO).
15. Těhotné nebo kojící ženy.

16. Předchozí RT na stejnou lézi nebo oblast kvůli současnému průběhu paliativní RT.

    Poznámka: Pacienti, kteří měli předchozí RT v jiných oblastech, jsou způsobilí ke studii, pokud byla předchozí RT dokončena před více než 8 týdny.

17. Anamnéza autoimunitních onemocnění, o kterých je známo, že zvyšují radiační toxicitu, včetně systémového lupus erythematodes a sklerodermie.
18. Genetické syndromy vykazující zvýšenou radiosenzitivitu (např. ataxie telangiektázie).