Radioterapia y combinación en melanoma metastásico (CombiRT)

Criterios de inclusión:

1. ≥18 años de edad.
2. Consentimiento informado por escrito firmado.

3. Melanoma cutáneo histológicamente confirmado que se encuentra en estadio IIIC (irresecable) o estadio IV (metastásico), y se determinó que es positivo para la mutación BRAF V600E/K según lo determinado por un ensayo de mutación BRAF.

   Nota: Para la enfermedad en estadio IIIC, la decisión de que la enfermedad es irresecable debe ser respaldada formalmente por la junta multidisciplinaria de tumores de melanoma de la institución local.

4. Haber recibido dabrafenib y trametinib durante 2 semanas o más antes de la inscripción en el estudio (es decir, primera fracción de RT paliativa), y continúa con dabrafenib y trametinib.
5. Metástasis sintomáticas o voluminosas (más de 2 cm de diámetro) en tejidos blandos, ganglionares u óseas que requieren RT paliativa.
6. Tener enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1. Nota: en este estudio se permiten pacientes con metástasis óseas que no se pueden medir con los criterios RECIST 1.1.
7. Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia y los valores de laboratorio que se enumeran en la Tabla 1 del protocolo) deben ser inferiores o iguales a (≤) Grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4 (CTCAE versión 4.03; NCI, 2009) en el momento de la inscripción al estudio.
8. Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz, desde 14 días antes de la inscripción durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. Un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
11. Función orgánica basal adecuada (según se define en la Tabla 1 del protocolo).

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con ipilimumab o cualquier otro tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 en las últimas 4 semanas.
2. Tratamiento con terapia de anticuerpos monoclonales anti-PD-1 o anti-PD-L1 en las últimas 4 semanas.
3. Melanoma ocular o mucoso primario conocido.
4. Cuatro (4) o más lesiones que requieren RT paliativa en el momento de la inscripción en el estudio.
5. Metástasis cerebrales sintomáticas o tratadas < 3 meses antes.
6. Evidencia clara de progresión de la enfermedad sistémica con dabrafenib y trametinib.

7. Tratamiento sistémico contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia con vacunas o tratamiento en investigación) en las últimas 4 semanas. Se permite el tratamiento previo con interferón en el entorno adyuvante.

   Nota: el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa están permitidos en el entorno adyuvante del cáncer de mama.

8. Uso actual de un medicamento prohibido (lista de medicamentos prohibidos en el protocolo).

9. Antecedentes de malignidad distinta de la enfermedad en estudio dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio con las excepciones a continuación, o cualquier malignidad con mutación activadora de RAS confirmada.

   Nota: No se requieren pruebas prospectivas de RAS. Sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad.

   Excepción: Sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado.

10. Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
11. Antecedentes de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) conocido.

12. Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

    • Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 mseg;
    • Un historial o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales;
    • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la inscripción;
    • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ Clase II según lo definido por las pautas de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA);
    • Pacientes con desfibriladores intracardíacos;
    • Morfología anormal de la válvula cardíaca (≥ grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio; gramo. Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva; H. Metástasis cardiacas conocidas.
13. Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR).
14. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).
15. Hembras gestantes o lactantes.

16. RT previa a la misma lesión o área por recibir el curso actual de RT paliativa.

    Nota: los pacientes que hayan tenido RT anterior en otras áreas son elegibles para el estudio si el RT anterior se completó hace más de 8 semanas.

17. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que se sabe que aumentan la toxicidad de la radiación, incluido el lupus eritematoso sistémico y la esclerodermia.
18. Síndromes genéticos que presentan una mayor radiosensibilidad (p. ataxia telangiectasia).