Лучевая терапия и комбинация при метастатической меланоме (CombiRT)

Критерии включения:

1. ≥18 лет.
2. Подписанное письменное информированное согласие.

3. Гистологически подтвержденная меланома кожи стадии IIIC (нерезектабельная) или стадии IV (метастатическая), положительная по мутации BRAF V600E/K согласно анализу мутации BRAF.

   Примечание. Для заболевания стадии IIIC решение о том, что заболевание является нерезектабельным, должно быть официально одобрено междисциплинарным советом по лечению меланомы местного учреждения.

4. Получали дабрафениб и траметиниб в течение 2 недель или более до включения в исследование (т. первая фракция паллиативной ЛТ) и все еще продолжается дабрафениб и траметиниб.
5. Симптоматические или объемные (более 2 см в диаметре) метастазы в мягкие ткани, узловые или костные метастазы, требующие паллиативной лучевой терапии.
6. Наличие измеримого заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1. Примечание: в это исследование допускаются пациенты с костными метастазами, которые не поддаются измерению по критериям RECIST 1.1.
7. Все виды токсичности, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в Таблице 1 протокола) должны быть меньше или равны (≤) степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4 (CTCAE, версия 4.03; NCI, 2009) на момент зачисления в исследование.
8. Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование и дать согласие на использование эффективной контрацепции, за 14 дней до включения в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
10. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
11. Адекватная исходная функция органов (как определено в таблице 1 протокола).

Критерий исключения:

1. Лечение ипилимумабом или любой другой терапией моноклональными антителами против CTLA-4 в течение последних 4 недель.
2. Терапия моноклональными антителами против PD-1 или против PD-L1 в течение последних 4 недель.
3. Известная меланома глаза или первичной слизистой оболочки.
4. Четыре (4) или более поражений, требующих паллиативной лучевой терапии на момент включения в исследование.
5. Симптоматические метастазы в головной мозг или лечение менее 3 месяцев назад.
6. Явные доказательства прогрессирования системного заболевания на дабрафенибе и траметинибе.

7. Системное противораковое лечение (химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, вакцинотерапия или экспериментальное лечение) в течение последних 4 недель. Допускается предварительное лечение интерфероном в качестве адъювантной терапии.

   Примечание. Тамоксифен и ингибиторы ароматазы разрешены в качестве адъювантной терапии рака молочной железы.

8. Текущее употребление запрещенных препаратов (список запрещенных препаратов в протоколе).

9. История злокачественного новообразования, отличного от изучаемого заболевания, в течение 3 лет после включения в исследование, за исключениями, указанными ниже, или любого злокачественного новообразования с подтвержденной активирующей мутацией RAS.

   Примечание. Проспективное тестирование по УЗВ не требуется. Однако, если известны результаты предыдущего тестирования RAS, их необходимо использовать при оценке соответствия требованиям.

   Исключение: субъекты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или субъекты с полной резекцией немеланомного рака кожи в анамнезе.

10. Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
11. История известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

12. История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

    • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Базетта (QTcB) ≥ 480 мс;
    • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий;
    • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до зачисления;
    • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности ≥ II класса, как это определено в рекомендациях Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
    • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами;
    • Аномальная морфология сердечного клапана (≥ степени 2), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование). Субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование; г. рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией; час Известные метастазы в сердце.
13. Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе.
14. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО).
15. Беременные или кормящие самки.

16. Предыдущая ЛТ того же поражения или области в связи с проведением текущего курса паллиативной ЛТ.

    Примечание: пациенты, у которых ранее была ЛТ других областей, имеют право на участие в исследовании, если предыдущая ЛТ была завершена более чем за 8 недель до этого.

17. Наличие в анамнезе аутоиммунных заболеваний, которые, как известно, повышают радиационную токсичность, включая системную красную волчанку и склеродермию.
18. Генетические синдромы, проявляющие повышенную радиочувствительность (например, атаксия-телеангиэктазия).