Radioterapia e Combi nel melanoma metastatico (CombiRT)

Criterio di inclusione:

1. ≥18 anni di età.
2. Consenso informato scritto firmato.

3. Melanoma cutaneo confermato istologicamente di stadio IIIC (non resecabile) o stadio IV (metastatico) e determinato come positivo alla mutazione BRAF V600E/K come determinato da un test di mutazione BRAF.

   Nota: per la malattia in stadio IIIC, la decisione che la malattia non è resecabile dovrebbe essere formalmente approvata dal comitato multidisciplinare per i tumori del melanoma dell'istituzione locale.

4. Hanno ricevuto dabrafenib e trametinib per 2 settimane o più prima dell'arruolamento nello studio (es. prima frazione di RT palliativo), e sta ancora proseguendo con dabrafenib e trametinib.
5. Metastasi dei tessuti molli, linfonodali o ossee sintomatiche o voluminose (maggiori di 2 cm di diametro) che richiedono RT palliativa.
6. Avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Nota: in questo studio sono ammessi pazienti con metastasi ossee non misurabili secondo i criteri RECIST 1.1.
7. Tutte le tossicità correlate al trattamento antitumorale (ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati nella Tabella 1 nel protocollo) devono essere inferiori o uguali a (≤) Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 (CTCAE versione 4.03; NCI, 2009) al momento dell'iscrizione agli studi.
8. In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
9. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e accettare di utilizzare una contraccezione efficace, da 14 giorni prima dell'arruolamento per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
10. Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
11. Adeguata funzione d'organo al basale (come definita nella Tabella 1 nel protocollo).

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con ipilimumab o qualsiasi altra terapia con anticorpi monoclonali anti-CTLA-4 nelle ultime 4 settimane.
2. Trattamento con terapia con anticorpi monoclonali anti-PD-1 o anti-PD-L1 nelle ultime 4 settimane.
3. Melanoma della mucosa oculare o primario noto.
4. Quattro (4) o più lesioni che richiedono RT palliativa al momento dell'arruolamento nello studio.
5. Metastasi cerebrali sintomatiche o trattate < 3 mesi prima.
6. Chiara evidenza di progressione della malattia sistemica su dabrafenib e trametinib.

7. Trattamento antitumorale sistemico (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia vaccinale o trattamento sperimentale) nelle ultime 4 settimane. È consentito un precedente trattamento con interferone in ambiente adiuvante.

   Nota: gli inibitori del tamoxifene e dell'aromatasi sono consentiti nel contesto adiuvante del carcinoma mammario.

8. Uso corrente di un farmaco proibito (elenco dei farmaci proibiti nel protocollo).

9. - Storia di tumore maligno diverso dalla malattia in studio entro 3 anni dall'arruolamento nello studio con le eccezioni di seguito, o qualsiasi tumore maligno con mutazione RAS attivante confermata.

   Nota: il test RAS prospettico non è richiesto. Tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità.

   Eccezione: soggetti liberi da malattia da 3 anni o soggetti con anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato.

10. Eventuali condizioni mediche preesistenti gravi o instabili (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
11. Una storia di noto virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

12. Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

    • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) ≥ 480 msec;
    • Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso;
    • Una storia di sindromi coronariche acute (incluso infarto miocardico o angina instabile), angioplastica coronarica o stenting entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
    • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale ≥ Classe II come definita dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA);
    • Pazienti con defibrillatori intracardiaci;
    • Morfologia anormale della valvola cardiaca (≥ grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non dovrebbero essere inseriti nello studio; g. Trattamento ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva; h. Metastasi cardiache note.
13. Una storia di occlusione della vena retinica (RVO).
14. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO).
15. Donne incinte o che allattano.

16. RT precedente alla stessa lesione o area per ricevere l'attuale corso di RT palliativa.

    Nota: i pazienti che hanno avuto una precedente RT in altre aree sono eleggibili allo studio se la precedente RT è stata completata più di 8 settimane prima.

17. Una storia di malattie autoimmuni note per aumentare la tossicità da radiazioni, tra cui il lupus eritematoso sistemico e la sclerodermia.
18. Sindromi genetiche che presentano una maggiore radiosensibilità (ad es. atassia teleangectasia).