Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'association du TH-302 et du sunitinib dans les tumeurs pancréatiques neuroendocrines

Critère d'intégration:

• Homme ou femme, 18 ans ou plus.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Diagnostic histologiquement prouvé de tumeurs neuroendocrines pancréatiques (pNET) avec une évaluation de Ki67 ≤ 20 % (bien et modérément différenciée)
• Preuve d'une maladie non résécable ou d'une maladie métastatique. La maladie localement avancée ne doit pas pouvoir être amendée par une résection ou une radiothérapie à visée curative.
• Les patients peuvent être traités avec des analogues de la somatostatine avant ou pendant l'essai. Un traitement concomitant ou antérieur par l'interféron n'est pas autorisé.
• Progression documentée de la maladie par tomodensitométrie, résonance magnétique (RM) ou octréoscan dans les 12 mois précédant la visite basale.
• Maladie mesurable selon RECIST. Les lésions mesurables qui ont déjà été irradiées ne seront pas considérées comme des lésions cibles à moins qu'une augmentation de taille n'ait été observée après la fin de la radiothérapie.
• Le patient doit pouvoir avaler le médicament.
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines.

• Les définitions de l'adéquation minimale pour la fonction d'organe requise avant l'entrée à l'étude sont les suivantes :

  • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) sériques ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), ou AST et ALT ≤ 5 x LSN si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à une tumeur maligne sous-jacente
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN
  • Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/µL
  • Plaquettes ≥ 100 000/µL
  • Hémoglobine ≥ 5,6 mmol/L (9,0 g/dL)
  • Clairance de la créatinine > 40 mL/min (formule de Cockcroft et Gault)
• Fonction cardiaque adéquate : ECG à 12 dérivations sans signes pathologiques (des altérations cliniquement significatives sont autorisées) et échocardiogramme/scan d'acquisition multiple synchronisé normal (MUGA) (FEVG> 50 %)
• Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient (ou son représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant son inscription.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• Les traitements antérieurs par chimiothérapie, anticorps monoclonaux anti-facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), inhibiteurs de la tyrosine kinase, inhibiteurs de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) ou interféron ne sont pas autorisés pour la maladie avancée.
• Traitement antérieur par un autre promédicament activé par l'hypoxie en cours d'essai clinique.
• Chirurgie majeure, radiothérapie ou thérapie systémique dans les 3 semaines suivant la randomisation de l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative pour les lésions métastatiques non ciblées.
• Antécédents de chimiothérapie à haute dose nécessitant le sauvetage de cellules souches hématopoïétiques.
• Médicaments immunosuppresseurs tels que la cyclosporine, le tacrolimus, l'azathioprine ou les glucocorticoïdes oraux à long terme pris simultanément ou dans les 3 derniers mois avant la randomisation
• Traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs connus du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou qui allongent l'intervalle QT dans les 7 jours précédents.
• Radiothérapie antérieure sur > 25 % de la moelle osseuse.
• Traitement en cours sur un autre essai clinique.
• Métastases cérébrales non contrôlées, compression de la moelle épinière, méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée. Les patients doivent avoir terminé une intervention chirurgicale ou une radiothérapie pour les métastases cérébrales existantes, ne doivent pas avoir d'augmentation documentée de la taille au cours des 3 mois précédant la première dose de traitement à l'étude et doivent être asymptomatiques.
• Diagnostic de toute deuxième tumeur maligne au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.

• L'un des éléments suivants dans les 12 mois précédant le début du traitement de l'étude :

  • infarctus du myocarde,
  • angine de poitrine sévère/instable,
  • greffe de pontage coronarien/périphérique,
  • insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou patients ayant des antécédents cliniques d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA, à moins qu'un échocardiogramme ou MUGA dans les 3 mois précédant la sélection montre une FEVG ? 45 %
  • maladie valvulaire cardiaque importante
  • accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire
  • embolie pulmonaire.
• Dysrythmies cardiaques continues de grade CTCAE (Critères communs de toxicité pour les effets indésirables) du NCI ≥ 2, fibrillation auriculaire de tout grade ou intervalle QT corrigé (QTc) > 450 msec pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes.
• Hypertension non contrôlée par des médicaments (>150/100 mmHg malgré un traitement médical optimal)
• Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou toute autre maladie concomitante à une hypoxémie ou à une saturation en oxygène < 90 % après une marche de deux minutes.
• Traitement actuel avec des doses thérapeutiques de Coumadin (une faible dose de Coumadin jusqu'à 2 mg PO par jour pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde est autorisée).
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine.
• Grossesse ou allaitement. Toutes les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) avant l'inclusion.
• Réaction allergique antérieure à des composants structurellement similaires au TH-302 ou au sunitinib ou à l'un des excipients de médicaments.
• Plaie non cicatrisante, fistules, ulcère peptique actif ou fracture osseuse.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, ou anomalie de laboratoire qui conférerait, de l'avis de l'investigateur, un excès de risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrer dans cette étude.