En undersøgelse for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​kombinationen af ​​TH-302 og Sunitinib i neuroendokrine bugspytkirteltumorer

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde, 18 år eller ældre.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
• Histologisk dokumenteret diagnose af pancreas neuroendokrine tumorer (pNET) med Ki67 vurdering på ≤ 20% (godt og moderat differentieret)
• Bevis på uoperabel sygdom eller metastatisk sygdom. Lokalt fremskreden sygdom må ikke kunne ændres til resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt.
• Patienter kan blive behandlet med somatostatinanaloger før eller under forsøget. Samtidig eller forudgående interferonbehandling er ikke tilladt.
• Dokumenteret progressionssygdom ved CT-scanning, magnetisk resonans (MR) eller Octreoscan i 12 måneder forud for basalbesøg.
• Målbar sygdom ifølge RECIST. Målbare læsioner, der tidligere er blevet bestrålet, vil ikke blive betragtet som mållæsioner, medmindre der er observeret en stigning i størrelse efter afslutning af strålebehandling.
• Patienten skal være i stand til at sluge medicinen.
• Forventet levetid større end 12 uger.

• Definitionerne af mindstetilstrækkelighed for organfunktion, der kræves forud for studieoptagelse, er som følger:

  • Serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), eller AST og ALT ≤ 5 x ULN, hvis leverfunktionsabnormiteter skyldes underliggende malignitet
  • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL
  • Blodplader ≥ 100.000/µL
  • Hæmoglobin ≥ 5,6 mmol/L (9,0 g/dL)
  • Kreatininclearance > 40 ml/min (Cockcroft og Gault formel)
• Tilstrækkelig hjertefunktion: 12-aflednings EKG uden patologiske fund (klinisk signifikante ændringer er tilladt) og ekkokardiogram/normal multipel gated optagelsesscanning (MUGA) (LVEF> 50 %)
• Underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der angiver, at patienten (eller juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle de relevante aspekter af forsøget før tilmelding.
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandlinger med kemoterapi, monoklonale antistoffer anti-vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), tyrosinkinasehæmmere, pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hæmmere eller interferon er ikke tilladt for den fremskredne sygdom.
• Tidligere behandling med et andet hypoxi-aktiveret prodrug under klinisk forsøg.
• Større operation, strålebehandling eller systemisk terapi inden for 3 uger efter randomisering af undersøgelsen undtagen palliativ strålebehandling til ikke-målmetastatiske læsioner.
• Tidligere højdosis kemoterapi, der kræver redning af hæmatopoietiske stamceller.
• Immunsuppressive lægemidler såsom cyclosporin, tacrolimus, azathioprin eller langtids orale glukokortikoider taget samtidig eller inden for de sidste 3 måneder før randomisering
• Behandling med kendte hæmmere eller induktorer af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) eller som forlænger QT-intervallet i de foregående 7 dage.
• Forudgående strålebehandling til > 25 % af knoglemarven.
• Nuværende behandling i et andet klinisk forsøg.
• Ukontrollerede hjernemetastaser, rygmarvskompression, carcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom. Patienter skal have gennemført kirurgi eller strålebehandling for eksisterende hjernemetastaser, bør ikke have dokumenteret stigning i størrelse i løbet af de foregående 3 måneder forud for første dosis af behandlingen i undersøgelsen og bør være asymptomatiske.
• Diagnose af enhver anden malignitet inden for de sidste 3 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen.

• Enhver af følgende inden for de 12 måneder før start af undersøgelsesbehandling:

  • myokardieinfarkt,
  • svær/ustabil angina,
  • koronar/perifer arterie bypass graft,
  • kongestiv hjertesvigt klasse III eller IV fra New York Heart Association (NYHA) eller patienter med klinisk historie med kongestiv hjertesvigt klasse III eller IV af NYHA, medmindre et ekkokardiogram eller MUGA inden for de foregående 3 måneder til udvælgelse viser en LVEF? 45 %
  • betydelig hjerteklapsygdom
  • cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald
  • lungeemboli.
• Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) grad ≥ 2, atrieflimren af ​​enhver grad eller korrigeret QT-interval (QTc)-interval >450 msek for mænd eller >470 msek for kvinder.
• Hypertension, der ikke kan kontrolleres med medicin (>150/100 mmHg trods optimal medicinsk behandling)
• Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller enhver anden sygdom samtidig med hypoxæmi eller iltmætning < 90 % efter en march på to minutter.
• Nuværende behandling med terapeutiske doser af Coumadin (lav dosis Coumadin op til 2 mg PO dagligt til dyb venetromboseprofylakse er tilladt).
• Kendt human immundefekt virusinfektion.
• Graviditet eller amning. Alle kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) før inklusion.
• Tidligere allergisk reaktion på komponenter, der strukturelt ligner TH-302 eller sunitinib eller nogen af ​​hjælpestofferne i lægemidler.
• Ikke-helende sår, fistler, aktivt mavesår eller knoglebrud.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigators vurdering ville medføre en overdreven risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af studielægemidler, eller som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten upassende for at komme ind i denne undersøgelse.